得益于靶向治疗的迅猛发展，对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，临床应用ALK-TKI进行精准靶向治疗可获得长久生存，目前已然进入了慢病管理时代。近日，由我国齐鲁制药自由研发的1类新药伊鲁阿克获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，为我国广大晚期肺癌患者的治疗再添新选择。聚焦这一国产ALK-TKI新适应证获批的影响及临床意义，ALK阳性NSCLC患者长期管理过程中ALK-TKI的优化选择，以及靶向治疗在更早期肺癌中的应用前景等热点话题，【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院周清华教授发表了精彩观点与见解。
四川大学华西医院肺癌中心主任、肺癌研究所所长
天津医科大学原副校长、天津医科大学总医院原院长
天津市肺癌研究所原所长、天津市肺癌转移重点实验室主任
中国抗癌协会肿瘤转移专委会前任主委
中国抗癌协会肺癌专委会名誉主任委员
中国卫生部肺癌早诊早治专家组组长
国际肺癌筛查和早诊专家组专家
国际肿瘤转移学会学术委员会委员
美国NIH肺癌早诊标志物专家组专家
美国NIH- EDRN 肺癌专家组专家
《Thoracic Cancer》主编
《中国肺癌杂志》主编
周清华教授采访视频
中国患者，中国数据，伊鲁阿克全线治疗为中国ALK阳性晚期NSCLC患者带来全方位获益
Q1：请您从中国肿瘤药物创新研发和临床治疗获益两个角度谈谈，伊鲁阿克一线治疗ALK阳性晚期NSCLC适应证的获批带来的影响及其临床意义？
周清华教授：近年来，由中国自主研发的药物发展非常迅猛，多款国产原研药为我国患者带来了更多治疗选择，进而带来更多新的希望，其中，伊鲁阿克是重要的代表之一。伊鲁阿克属于国产1类新药，此次其用于ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC全线治疗适应证的获批，不仅彰显出国产药物创新能力的显著提升，同时也代表了我国在肺癌治疗领域的重大突破，ALK阳性NSCLC治疗药物再添一员，为我国肺癌患者带来了新福音和新希望。值得指出的是，伊鲁阿克I-III期临床研究入组患者均为中国患者，在研究中体现的使用剂量、有效性和安全性数据更是能直接反映中国患者的真实情况，对中国患者的临床应用具有更直接、更符合临床实际的指导意义。
在临床疗效方面，2024年1月在Journal of Thoracic Oncology杂志发表的 INSPIRE研究显示，基于独立评审委员会（IRC）评估，伊鲁阿克中位PFS超过了2年（27.7个月 vs. 14.6个月，HR=0.34），降低疾病进展或死亡风险66％，相比其他ALK-TKI在亚洲人群中的一线治疗结果，伊鲁阿克的PFS HR数值最低（IRC评估）。这提示在临床应用中为ALK阳性NSCLC患者群体带来更优的生存获益。
我们知道，伊鲁阿克在2023年6月首次获NMPA批准，用于ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗。从临床医生经验角度，从二线治疗扩展至一线治疗领域，伊鲁阿克已在临床实践中已积累了丰富的临床管理经验，这为伊鲁阿克更好地用于一线治疗提供了基础和保障。伊鲁阿克在中国上市后半年时间内即被纳入医保目录，此次新适应证的获批进一步提升了药物可及性和获益人群范围，并丰富了患者的治疗选择。相信未来伊鲁阿克在临床中将开展更广泛的应用和深入的研究，以应对更多的临床治疗需求。我相信，伊鲁阿克将为中国ALK阳性NSCLC患者的全线治疗带来全方位的生存获益。
此外，伊鲁阿克还可以在ALK阳性NSCLC患者的术后辅助靶向治疗、术前新辅助靶向治疗方面开展更多的临床研究，积累更多的临床研究数据，为中国ALK阳性NSCLC患者，尤其是III期患者提供外科手术为主的MDT治疗，从根本上改变ALK阳性NSCLC的治疗格局、远期生存率和患者生活质量。健康中国行动——癌症防治行动实施方案（2023-2030）要求，到2030年，我国的总体癌症5年生存率达到46.6%，其中肺癌防控的任务艰巨（当前肺癌患者的5年生存率应不足25%），还需要临床医生、医药企业等领域内人士的共同努力。
伊鲁阿克独特分子结构带来优异疗效与安全性，是ALK阳性晚期NSCLC患者长期管理的良好选择
Q2：ALK-TKI是实现ALK阳性晚期NSCLC患者慢病化和长期管理的重要手段，请您谈谈目前已上市ALK-TKI在临床管理过程中的差异和特点，以及在患者可能的长期管理过程中有哪些需要注意的问题？
周清华教授： ALK融合被称为钻石突变，只发生在NSCLC中，且发生率非常低。多种ALK-TKI的上市为实现此类晚期NSCLC患者的慢病化和长期管理提供了“利器”，尤其是伊鲁阿克的上市为国人带来了更优的治疗选择。
谈及晚期患者的长期管理，无疑，药物安全性是临床决策中需要考虑的关键因素之一。我们需要考虑药物的不良反应及其类型、发生率、严重程度等因素，监测患者对药物的耐受性，结合临床经验及时、有效的处理不良事件，调整药物剂量等，以提高患者生活质量。尤其是对于老人、儿童和肝肾功能不佳的患者，其对药物的反应可能与正常人有差异，需要选择安全性更高、不良反应更少的药物。
对于ALK-TKI的应用来说也是如此，要想确保长期用药的安全性，保证患者的临床获益，了解这一类药物的不良反应共性及差异性非常关键。胃肠道不良反应是所有ALK-TKI药物具有的共性毒副作用，包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐等，严重时会影响患者生活质量和治疗依从性。而对于ALK-TKI在不良反应方面的差异，2022年发表的一篇综述，根据相关研究，对此进行了较为全面的总结：克唑替尼的特征性不良反应为视觉障碍；塞瑞替尼的特征性不良反应是胃肠道反应和肝功能异常；阿来替尼最常见的不良反应包括贫血、水肿、肌痛等；洛拉替尼最常见的不良反应包括高脂血症、水肿，体重增加和神经系统相关不良反应等；布格替尼特征性不良反应为间质性肺病（ILD）/肺炎。恩沙替尼最常见的不良反应包括皮疹、肝酶升高、瘙痒等。因此，在选择治疗药物时，医生应根据患者的个体情况及基础疾病来进行考量，从而能够令患者在规范治疗中实现获益最大化。
伊鲁阿克由于其独特的分子结构，与其他ALK-TKI相比，其共性和“个体化”毒副作用均是最低的。由CSCO非小细胞肺癌专委会主任委员周彩存教授牵头发起的《2022非小细胞肺癌ALK阳性患者生存现状调研白皮书》显示，水肿、腹泻、呕吐和便秘等靶向治疗中产生的不良反应对患者的生活影响较大。在409例患者中的汇总分析表明，伊鲁阿克在水肿、胃肠道反应（腹泻、呕吐、便秘、恶心）、疲乏、皮疹、视觉障碍和情绪影响等“体感”相关不良反应方面的综合表现优秀，发生率低于其他类型的ALK-TKI。伊鲁阿克的这一安全性特征可提高患者的依从性、耐受性和生活质量，无论是辅助治疗、新辅助治疗，还是长期用药中，都能很好地保障疗效。
应用前移，伊鲁阿克等靶向药物在ALK阳性NSCLC辅助治疗、新辅助治疗中将大有可为
Q3：靶向治疗在晚期NSCLC患者中取得了巨大的成功，目前部分靶向药物在早中期NSCLC患者中取得了突破，您对于靶向药物或伊鲁阿克未来在早中期肺癌患者中的应用有何看法？
周清华教授： 首先，需要对肺癌分期进行界定。早中期是指I期肺癌和II期肺癌，III期为局部晚期肺癌，IV肺癌为晚期或者转移性肺癌。在转移性肺癌中又可分为单器官孤立性转移、或者寡转移；伴胸膜种植的局限性转移，以及远处多器官广泛转移三类，这三类患者临床治疗选择也有所差异。
其次，目前NSCLC的主要治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，而未来的发展方向则是基于上述治疗方法在不同时间、不同空间、基于分子分期、分子分型的“个体化”MDT治疗。目前，我们医院的肺癌MDT团队集合了肺癌筛查、早诊、基础研究、临床诊断、核医学、放疗、化疗、免疫治疗、外科治疗、生物信息学领域的专家，能为每个患者提供包括从筛查、早诊、临床诊断、治疗的不同阶段、预后判断等在内的全程的管理，可以说是当前优秀的MDT模式。
有了上面两点基础认识，我们再来看当前早中期肺癌的治疗现状。外科手术是早中期患者最主要的治疗方法，约60%的II期、90%的I期肺癌患者依靠单纯手术，即能获得长期生存。然而，肺癌是一种全身性疾病，即使手术，仍约有10%-15%的I期、超过40%的II期患者在术后会出现局部复发或发生远处转移，导致治疗失败。其中的原因主要包括以下三点：1）患者术前和术后分期不是患者的真实分期；2）肺癌在外科手术前就存在现有临床方法不能检查到的亚临床转移，或者叫“微转移”；3）外科源性或内科源性的“医源性”转移。因此，即使是早中期肺癌也需要MDT治疗。
随着肺癌分子靶向药物的问世和临床应用，以及新型靶向药物的不断问世，早中期肺癌术后辅助靶向患者的中位PFS不断延长，患者的生活质量持续改善。例如，奥希替尼、埃克替尼、阿来替尼等药物已取得了很好的术后辅助治疗效果，辅助靶向治疗的概念已逐渐被广大医生和患者接受。
驱动基因阳性肺癌患者的术后靶向治疗应该如何开展呢？
1. 驱动基因阳性III期肺癌的术后辅助靶向治疗：
1）所有驱动基因阳性的III期肺癌均需要做术后辅助靶向治疗；
2）所有III期肺癌均需要做MDT治疗；
3）术后辅助靶向治疗的时长为3年（因为术后80-85%的复发转移发生在术后第一年，10-15%发生在术后第二年，不到5%的复发转移发生在术后第三年）；
4）均需要术后5年的术后随访，而且不同时间段的随访间隔，以及复查检查内容不同：第一年：每三个月一次；第2-3年：每4个月一次；第4-5年：每半年一次；5年以后：每年一次。
2. 驱动基因阳性II期肺癌的术后辅助靶向治疗：
1）所有驱动基因阳性的II期肺癌均需要做术后辅助靶向治疗；
2）所有II期肺癌均需要做MDT治疗；
3）术后辅助靶向治疗的时长为3年；
4）均需要术后5年的术后随访，而且不同时间段的随访间隔，以及复查检查内容不同：第一年：每三个月一次；第2-3年：每4个月一次；第4-5年：每半年一次；5年以后：每年一次。
3. 驱动基因阳性I期肺癌的术后辅助靶向治疗：
1）驱动基因阳性IA期肺癌不需要术后辅助靶向治疗；
2）部分驱动基因阳性IB期肺癌需要术后辅助靶向治疗：
A. 低分化肺癌
B. 伴有癌周微静脉癌栓
C. 伴有癌周淋巴管癌栓
D. 周围型肺癌伴有支气管段端静脉癌栓
E. 周围型肺癌伴有支气管段端淋巴管癌栓
F. CTC检测阳性者
G. MRD检测阳性者
3）均需要术后5年的术后随访，而且不同时间段的随访间隔，以及复查检查内容不同：第一年：每三个月一次；第2-3年：每4个月一次；第4-5年：每半年一次；5年以后：每年一次。
值得指出的是，与晚期肺癌患者不同的是，大多数早中期肺癌患者处于无瘤生存的状态，患者对于药物有效性和安全性有更高的期待。伊鲁阿克在一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效和安全性的III期头对头随机对照INSPIRE研究中的结果显示：基于IRC评估，伊鲁阿克组和克唑替尼组的中位PFS分别为27.7和14.6个月，PFS HR为0.34（P<0.0001）。这提示，伊鲁阿克能显著降低66%的疾病进展或死亡风险。与其他ALK-TKI在亚洲人群中的一线治疗结果比较，伊鲁阿克独立评审委员会评估的PFS HR数值最低，显示其卓越优势。同时可预见的是，随着随访时间延长和成熟度的提高，其中位PFS将会进一步延长。
在安全性方面，汇总伊鲁阿克4项临床研究中共409例大样本患者人群的分析表明，伊鲁阿克在肌肉疼痛、水肿、便秘等不良反应发生率低。伊鲁阿克良好的安全性为ALK阳性NSCLC患者提供更好的用药体验，在提高疗效的同时保障了患者的生存质量，为患者迈向高质量长期生存提供有效保障。
未来，研究者还可聚焦以下方面开展伊鲁阿克相关的临床研究，获得更多中国人群的研究数据：
1）ALK阳性NSCLC患者的术后辅助靶向治疗；
2）术前新辅助靶向治疗，尤其是III期ALK阳性NSCLC的新辅助靶向治疗；
3）ALK-TKI获得性耐药机制及其逆转的基础和转化医学研究；
4）原发性和获得性（ALK融合突变伴其它靶点突变）多靶点共突变的临床研究；
5）ALK阳性NSCLC，尤其是III期ALK阳性NSCLC患者靶向治疗联合外科手术等治疗的MDT治疗，从根本上改变ALK阳性NSCLC的治疗格局、远期生存率和患者生活质量。
我坚信，在ALK阳性NSCLC辅助治疗、新辅助治疗方面，伊鲁阿克还有巨大的潜力有待挖掘，期待伊鲁阿克在早中期肺癌，尤其是局部晚期ALK阳性NSCLC的MDT治疗中获得更多的临床数据及科研成果，造福更多ALK阳性NSCLC患者，让他们活得更长，更有生活质量，更有尊严。同时这也是临床医生、医药企业以及媒体等的共同义务和责任，让我们共同携手完成这个目标。
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