本期精选5篇在2024年1月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授进行深入解读。
专家介绍
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员
中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专家组委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会大肠癌专委会委员
上海市抗癌协会第九届理事
《肿瘤学年鉴》中文版胃肠肿瘤专刊编委
氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康联合西妥昔单抗对比西妥昔单抗作为RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌一线诱导治疗后的维持治疗：III期ERMES研究1
对于RAS/BRAF野生型(wt)转移性结直肠癌(mCRC)，在接受基于抗EGFR单抗联合方案一线治疗后肿瘤得到控制的患者，接下来的治疗应给予怎样的治疗强度仍存在争议。抗EGFR单抗联合化疗降级的策略可能是降低细胞毒性的同时维持疗效的潜在选择。
在该项多中心、开放标签的III期试验中，未经治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者被随机分配至A组（FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗直至疾病进展）或B组（FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗8个周期，然后单独接受西妥昔单抗治疗）。研究的双主要终点分别是改良的符合方案（mPP）人群（>8个周期治疗）的无进展生存期(PFS)具有非劣效性，以及B组相比于A组更低的3-4级不良事件(AE)的发生率。
研究共纳入606例患者，其中300例随机分配到A组，306例随机分配到B组。中位随访时间为22.3个月。在mPP人群中，PFS事件数为291起，B组和A组的mPFS分别为10个月和12.2个月（非劣效性P值=0.43)（图1），中位总生存期（OS）分别为35.7个月与30.8个月（P=0.119）（图2）。在意向治疗（ITT，≥1个周期治疗）人群中，PFS事件数为503起，B组和A组的PFS分别为9个月与10.7个月（P=0.39)，OS分别为31.0个月与25.2个月（P=0.32）。在维持治疗阶段，B组的3-4级AE发生率低于A组(20.2% vs 35.1%)。
图1： A组与B组中mPP人群PFS的Kaplan-Meier估计值（所示HR来自Cox回归检验，P值来自对数秩检验）
图2： A组与B组中mPP人群OS的Kaplan-Meier估计值（所示HR来自Cox回归检验，P值来自对数秩检验）
ERMES研究未能证明西妥昔单抗单药维持治疗的非劣效性。尽管单药维持治疗具有更有利的安全性特征，仍不能推荐所有患者在FOLFIRI联合西妥昔单抗诱导治疗后接受西妥昔单抗单药维持治疗，但在某些病例中单药维持方案可作为另一种选择。
陈治宇教授：系统性全身化疗联合靶向治疗仍是目前转移性结直肠癌的初始强化治疗，在经过前期的诱导治疗以后，除去一部分患者成功地转化接受手术等局部治疗，无法实现转化的mCRC患者仍需要全身治疗维持。采用抗血管生成的贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案进行诱导化疗的病人，已经确定了贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物的维持治疗地位。而初始给予化疗联合抗EGFR单抗的RAS/BRAF野生型mCRC患者，标准的维持治疗策略迄今仍未得到确定，ERMES研究则是探索维持治疗方案中的第一项III期随机对照研究。
既往的II期临床研究，包括早期的MACRO-2试验，到探索帕尼单抗维持治疗的PANAMA和VALENTINO研究，以及近年报告的PRODIGE-28研究等，初步说明了在西妥昔单抗联合化疗后西妥昔单抗单药维持治疗优于观察并非劣效于持续治疗、帕尼单抗联合LV5FU维持优于单用帕尼单抗或LV5FU维持治疗。尽管有这些初步的研究结果，但是在RAS/BRAF野生型mCRC患者中，仍然缺乏III期RCT临床研究，回答在抗EGFR单抗联合化疗成功诱导后的标准维持治疗策略，包括抗EGFR单抗+FOLFOX方案诱导后，是停药观察、抗EGFR单药维持还是联合LV5FU方案？而在抗EGFR单抗+FOLFIRI方案成功诱导后，则还涉及到EGFR单抗+FOLFIRI方案持续治疗的问题。其他如华中科技大学同济医院开展的TJCC005研究探索了西妥昔单抗联合减量卡培他滨维持治疗方案显示出较好的疗效和安全性；MACBETH II期研究评估了在一线接受mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗的RAS野生型mCRC患者中，维持治疗阶段继续使用抗EGFR单抗相比更换靶向药物具有更良好的疗效获益。
ERMES研究旨在评估接受8个周期FOLFIRI+西妥昔单抗诱导治疗未发生疾病进展的RAS/BRAF野生型mCRC患者，进行西妥昔单抗单药维持的中位PFS非劣效于持续该联合治疗，遗憾的是，研究结果是阴性的，风险比（HR）95%可信区间跨越了非劣效界值1.33。安全性是另一主要终点指标，西妥昔单抗单药维持治疗耐受性更好，≥3级AE发生率低（符合预期）。尽管在mOS的分析中，单药维持组可长达35.7个月，而持续治疗组为30.8个月（P=0.119），但是可能受到后续的二、三线治疗影响。研究者认为，入组患者高达40%的脱落率带来的统计学效能下降可能是影响结果的因素之一。在后续的分析中，还发现几项有临床参考价值的结果，诱导治疗后出现早期肿瘤退缩（开始治疗后8周时肿瘤体积缩小≥20%）的患者，使用西妥昔单抗单药维持治疗可带来生存获益；左半RAS/BRAF 野生型mCRC患者应用西妥昔单抗维持治疗更有益，而在右半患者中，持续FOLFIRI联合西妥昔单抗则更获益。
因此，ERMES研究的结果仍不能证实单用抗EGFR单抗在维持治疗中的价值和地位，但是鉴于单药维持的安全性和OS提高的趋势，在某些高度选择的患者，例如不能耐受化疗或者病人偏向于单药治疗仍然是降阶梯治疗的选项。
晚期结直肠癌患者二线治疗中BRAF或KRAS p.G12 C突变的动态特征：是否存在早期和晚期效应？2
转移性结直肠癌(mCRC)中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路网络中的分子突变产生内在的动态反应和时间累积变化在临床试验人群中是至关重要的，但这些改变往往容易被忽视。因此研究者开展了PROMETEO研究，计划分析MAPK通路突变基因型的时间累积变化对各治疗线产生的影响，以及这些影响在整体临床病程中的意义。
该研究纳入20家医院接受二线治疗的mCRC患者，研究人员评估了这些患者的基因型并使用了灵活的模型来分析每个突变的动态效应。通过对1160例患者的数据分析发现，KRAS G12C或G12V突变，以及BRAF V600E突变的效应具有显著的时间累积变化性，其中某些结果是令人意外的，例如当受试者接受抗血管生成药物时，BRAF V600E突变相比于其它突变基因型产生的有害效应会随时间推移而消失，而KRAS G12V和G12C突变则随事件推移显示出更强的侵略性。因此，与预期相反，生存>6个月的KRAS G12C突变和BRAF V600E突变患者，接受二线治疗后的12个月生存率分别为49.9%(95%CI，32.7-67.3)和59%(95%CI，38.5-80.6)（图3）。
图3：从二线治疗起的OS的时间变化风险比(OS-2)。结果来自多变量Royston–Parmar模型
以动态的视角去认识这些具有特定基因型的肿瘤学行为是至关重要的，尤其是从二线治疗阶段开始。这可能会对患者（尤其是具有不同突变的患者）的监测和治疗决策产生影响。
陈治宇教授：转移性结直肠癌患者通过生物标记物预测疗效或者预后，是在临床决策过程中非常重要的参考因素，目前的临床证据显示，对于疗效或者预后的预测主要聚焦于初始治疗，例如RAS基因或BRAF基因野生或者突变型，对于预后的判断主要在确诊为转移性病变的时间点，很少去考虑不同的突变类型在一线治疗失败以后对后续治疗方案及生存的预测价值。实际在临床实践中，原发病灶的基因突变类型，特别在异时性转移患者中，和同时性的转移患者相比，是否真正能反应肿瘤的生物学行为和疾病转归，仍然存在较大的争议以及异质性的表现。例如及早发现的转移性病变，有些患者也显示出良好的治疗结局，而肿瘤负荷大的野生型患者，某些病人预后也较差，因此对于预后的判断受到多种因素的影响。分子标记物的动态变化以及结合多组学的分子标记物预测疗效和预后是未来的潜在发展方向。
本研究中探索mCRC患者中原发基因突变状态，特别是MAPK通路突变基因型的时间累积变化对各治疗线产生的影响，以及这些影响在整体临床病程中的意义。对于认识到随着时间变化，不同基因型在预后判断和指导系统性治疗干预有很大的参考价值。例如在本研究中，分析不同的基因对二线治疗和生存结果的影响发现，BRAF基因突变和RAS基因中的G12C突变二线治疗中mOS分别为10.6个月和8.5个月，而二线的mPFS分别仅为4.8个月和3.8个月，相较于野生型患者而言，mPFS和mOS分别为6.7个月和15.8个月。此外还发现，不同的基因突变类型在二线治疗中随着时间变化对OS的影响亦存在动态变化，例如G12C突变患者，在二线治疗的6个月、12个月和18个月，比较野生型患者，生存的风险比分别为1.18、1.58和2.77，而其他的KRAS突变和野生型患者相比，则未显示出这种动态效应，更令人惊奇的是，在BRAF突变患者中，除了进入二线治疗开始，有较高的死亡机会，而在治疗6个月后，死亡的风险反而降低，导致在BRAF突变患者中，二线治疗的平均HR为1.59，并没有显示出随着时间死亡风险增高的趋势。进一步分析的结果则显示出这种动态变化受到治疗方案的影响，在采用阿柏西普联合FOLFIRI方案二线治疗时，和野生型患者相比，3个月时OS的HR为2.53，而到18个月时则降为0.79，而野生型患者OS的HR则未显示出这种变化，采用贝伐珠单抗联合含伊立替康方案，或者其他的联合化疗未带来这样的动态效应。
这篇研究的结果非常有意思，给我们从另外的角度解读了分子标记物对治疗的预测和预后的判断，而且展示出受不同治疗方案影响的动态变化，当然，从临床实践角度而言，一项单中心的回顾性研究结论难以改变临床治疗的标准，但是给我们提供最大的启示，即我们在临床中，对于患者在一线治疗失败以后的后续治疗方案实施中，要充分考虑到不同方案对于不同基因型患者的治疗预后潜在影响，此外，还应看到在不同的治疗阶段，分子标记物的预测价值也显示出动态变化，而不是一成不变。
Sotorasib联合帕尼单抗治疗化疗难治性KRAS G12C突变型结直肠癌：一项1b期试验3
现有RAS突变型转移性结直肠癌的三线（及以上）治疗方案产生的疗效有限。CodeBreaK 101研究设计提出假说：Sotorasib和帕尼单抗联合用药可克服单药治疗诱导的耐药性。该研究的1b期子研究在化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中对Sotorasib联合帕尼单抗方案进行了评价。研究人员在此报告了剂量探索队列和剂量扩展队列的结果。治疗方案具体为Sotorasib（960mg，每日一次）+帕尼单抗（6mg/kg，每2周一次）。主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括有效性和药代动力学。此外，还在基线水平对生物标志物进行了探索性分析。
共计48名患者（剂量探索队列，n = 8；剂量扩展队列，n = 40）接受了治疗，其中45例(94%)患者发生了治疗相关不良事件， 13例(27%)患者发生了≥3级的治疗相关不良事件。在剂量扩展队列中，经证实的客观缓解率为30.0%（95%CI，16.6%-46.5%），中位无进展生存期为5.7个月（95%CI，4.2-7.7个月），中位总生存期为15.2个月（95%CI，12.5个月-NE）（图4）。常见的基因组突变包括APC(84%)、TP53(74%)、SMAD4(33%)、PIK3CA(28%)和EGFR(26%)。
图4：剂量扩展队列PFS和OS的Kaplan–Meier曲线（垂直线表示删失）
Sotorasib联合帕尼单抗在化疗难治性KRAS G12C突变的转移性结直肠癌中表现出可接受的安全性和有前景的疗效。（ClinicalTrials.gov注册号: NCT04185883）
抗EGFR再挑战在转移性结直肠癌中的作用，从现有数据到未来的发展：系统综述4
尽管近年来分子和免疫学方向的研究取得了进展，但如何进一步提高转移性结直肠癌(mCRC)患者的预后仍然面临巨大挑战。在此背景下，几项回顾性研究和几项II期研究都表明，在基于抗EGFR的前期治疗方案失败后，一部分患者仍可再次从后续的抗EGFR单抗治疗中获益。几项涉及循环肿瘤DNA(ctDNA)分析的转化研究表明，在抗EGFR药物选择的压力下，可能产生携带抗EGFR耐药突变基因的肿瘤克隆，而这些耐药克隆通常会在抗EGFR治疗停药后减少，患者可能再次恢复对抗EGFR治疗策略的敏感性（图5）。据此，一些回顾性分析和最近的一项前瞻性试验表明，ctDNA检测为RAS和BRAF野生型的mCRC患者从抗EGFR单抗再挑战中的获益最大。深入来看，通过分子学筛选的患者中，接受抗EGFR单抗再挑战策略相比于接受后线标准治疗的疗效获益更大。接受抗EGFR单抗再挑战策略的缓解率高达到30%，无进展生存期超过4个月，总生存期超过1年。此外，患者对抗EGFR单抗再挑战的耐受性良好，未发现非预期（与一线治疗相比）的毒性。
然而，在日常临床实践中的更广泛地使用抗EGFR治疗策略仍面临几个尚待解决的问题，比如最佳的再挑战方案如何确定、在mCRC的整体治疗中如何选择恰当的时机、筛选使用的最佳的ctDNA Panel如何制定。该系统综述中，作者更新了抗EGFR单抗再挑战策略治疗化疗难治性mCRC患者相关临床试验的最新数据，讨论了该治疗方法在未来的应用前景和发展。作者还特别讨论了ctDNA作为一种安全、及时和全面的工具所发挥的作用，它有助于患者进行合适的方案选择并为抗EGFR单抗再挑战策略提供支持。
图5：抗EGFR单抗再挑战策略的生物学和临床原理
陈治宇教授：在RAS/BRAF野生型的不可切除mCRC患者中，通过抗EGFR单抗阻断EGFR信号通路，且联合系统性全身化疗，带来了初始强化治疗疗效的明显提升，尽管带来了部分患者成功转化，但是多数患者进入全程管理模式。需通过药物的合理布局，策略优化，使得一部分转移性患者获得长期生存，而全身治疗的诱导、维持、再挑战等不同的治疗策略是这部分患者长期生存的有力保障。
本综述对EGFR单抗再挑战的科学原理、EGFR单抗的再挑战模式，例如单药再挑战，还是联合细胞毒性药物（伊立替康，曲氟尿苷等）、抑或联合免疫治疗（PD-L1抑制剂Avelumab）以及再挑战策略中仍需厘清的问题进行了详细介绍。从既往EGFR单抗再挑战的临床研究中，基本可以明确几点结论，第一是EGFR单抗的敏感性主要来自于排除负性预测标记物，通过EGFR信号通路阻断诱导的耐药基因变异，在野生型患者中，随着时间可出现此消彼长的态势，为EGFR单抗在肿瘤细胞克隆演变的过程中重新引入创造了可能；第二在目前抗EGFR单抗再挑战的研究中，主要为II期单臂研究，研究的客观有效率从3%到53.8%不等，mPFS从1.8个月到6.6个月，大部分研究的ORR在20%-30%，mPFS在3-4个月，因此再挑战的临床疗效仍难以满足临床需求，而这些研究治疗不仅包括单药EGFR单抗，还包括联合伊立替康等细胞毒性药物，而联合化疗药物的再挑战，在客观疗效上没有显著性提高疗效；第三从回顾性的分子标记物分析显示，ctDNA检测到入组时未出现RAS、BRAF、EGFR-ECD、HER2及MET等基因变异者，更可能从再挑战中得到临床获益；唯一的一项利用ctDNA筛选入组患者的前瞻性临床试验CHRONOS研究，采用帕尼单抗单药即可得到30%的ORR及4个月左右的mPFS，因此，ctDNA的负性预测标记物的筛选，对于提高再挑战的效率有一定程度的先决作用。
随着对EGFR单抗再挑战策略的进一步优化，这种模式会逐步纳入到RAS/BRAF野生型mCRC患者的全程管理中来。但是对于再挑战策略仍存在一些仍未解决的临床问题，主要包括但不限于以下几方面：第一，在确定EGFR单抗再挑战策略时，如何选择，是抗EGFR单抗单药，还是联合化疗或免疫治疗，和目前的标准治疗方案相比，再挑战的临床获益是否可能优于目前的标准治疗。≥2线以上治疗，贝伐珠单抗联合曲氟尿苷的mPFS已经长达5.6个月，即使通过ctDNA来进行筛选的再挑战，目前能获得研究结果大部分都在5个月之内，因此，如果不能充分预测再挑战的策略获益可能优于贝伐珠单抗联合曲氟尿苷，则再挑战的实施应放在此治疗方案之后。而对于此问题的回答，几项对照的前瞻性临床研究可能得到初步的结果，例如FIRE-4研究比较西妥昔单抗联合含伊立替康方案再挑战对标瑞戈非尼单药、PARERE研究比较帕尼单抗再挑战和瑞戈非尼的治疗顺序、CITRIC研究比较西妥昔单抗联合伊立替康对照研究者选择的方案，而CAPRI-2 GOIM研究则比较西妥昔单抗联合伊立替康对照瑞戈非尼或曲氟尿苷单药。第二，再挑战的最佳时机问题，既往联合西妥昔单抗初始治疗有效，距离再挑战的时间越长越好？还是在三线治疗即开始再挑战或四线及更后线？西妥昔单抗敏感性的恢复，和时间距离有关，还是肿瘤的负荷、转移器官特异性或数量，患者的体力状态及耐受性等因素相关？这些情况都是临床亦需要解决的问题。既往研究显示距离末次西妥昔单抗治疗时间越长，似乎再挑战的疗效更佳，例如一项意大利的研究显示无西妥昔单抗治疗间隔期>14个月及既往治疗线数超过2次,临床治疗结局更佳；但是从近期的多项研究来看，再挑战时的实时基因状态，通过ctDNA进行分子检测排除负性预测标记物进行再挑战的有效率更高；第三是通过ctDNA来进行分子检测筛选有效人群，那么应该如何设定入选的标准，也是目前存在争议之处，如果筛选标准设定过紧过严，可能会使得部分可能获益患者失去治疗机会。除去RAS、BRAF基因需要维持野生型状态之外，CHRONOS还增加了EGFR ECD突变的检测，如果结合EGFR单抗耐药的可能基因变异机制，例如HER2和c-MET基因扩增，MAP2K1基因突变等亦需排除在再挑战的人群之外。对于不同的再挑战联合治疗模式，ctDNA检测到基因变异的界值也可能有所不同，例如如果联合化疗再挑战，检测突变的最低阈值可适当放宽，而如果是单药EGFR单抗再挑战，则可能需要适当从紧。
因此，EGFR单抗再挑战的策略应逐步纳入RAS/BRAF野生型mCRC患者的全程管理策略，为此类病人增加一次治疗机会，但是在选择EGFR单抗再挑战的决策过程中，应充分根据病人的体力情况、肿瘤负荷、实时基因突变状态、既往综合治疗史等多项临床和分子参数进行优化判断。
循环细胞游离DNA的甲基化模式作为监测结直肠癌治疗疗效的非侵入性生物标志物，不参考原发位点突变谱5
这项研究探索了循环细胞游离DNA(ccfDNA)的甲基化模式在结直肠癌(CRC)诊断和治疗反应监测中的潜在作用。通过甲基化微阵列和定量PCR检测，研究人员分析了来自癌症基因组图谱(TCGA)的440个样本和另外949个CRC样本。在超过85%的病例中检测到三种生物标志物EFEMP1、SFRP2和UNC5C存在部分或广泛的甲基化。在这些病例中，研究人员对其中95%以上的CRC样本的上述三个基因进行了甲基化评分，评分方法是在这些基因启动子的6个候选区域中至少选择1个区域进行评分。
通过分析97例CRC样本和62例对照样本的ccfDNA，观察到了甲基化差异及修复标志物的差异。ROC曲线下面积为0.90（95%CI = 0.86至0.94）提示了甲基化和修复标志物的联合评分可显示出较高的诊断准确性（图6）。在一个小样本队列中，将该评分与肿瘤负荷关联分析，能够在早期阶段对未来疾病进展给予提示。
图6：采用甲基化和修复标志物的联合评分的ROC分析
该研究结果表明，ccfDNA中的DNA甲基化可以作为CRC的一项敏感的生物标志物，为现有的癌症诊断和监测方式增添了一种创伤性更小和潜在性价比更高的手段，并可能为全面的基因突变分析提供支持。
本期看点：
1、ERMES研究比较了初治接受FOLFIRI联合西妥昔单抗诱导治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者，持续诱导方案治疗和维持阶段转为西妥昔单抗单药治疗的疗效和安全性。该研究未能证明西妥昔单抗单药维持治疗的非劣效性，高于预期的脱落可能影响统计学效力，但在某些病例中单药维持方案可作为另一种选择。正在进行的转化分析将帮助筛选可从单药维持治疗最大获益的患者亚群。
2、多中心回顾性研究（PROMETEO研究），通过统计模型分析了MAPK通路突变基因的时间累积变化对各治疗线产生的影响，以及这些影响在整体临床病程中的意义。研究从动态视角展现了不同治疗线中具有特定基因型的肿瘤学行为，这些改变可能会对患者的诊疗决策产生潜在影响。
3、一项1b期子研究（来自CodeBreaK 101研究的剂量探索/剂量扩展队列），主要探索了Sotorasib联合帕尼单抗治疗化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。结果展现出联合方案相较于单药的有效性，进一步验证了KRAS G12C抑制剂和抗EGFR单抗的协同作用机制。
4、一项系统性综述，通过现有的临床研究数据分析了抗EGFR单抗再挑战策略的原理、疗效、安全性以及未来发展的前景，还特别对ctDNA监测在指导患者后线选择和抗EGFR再挑战决策方面发挥的作用进行了深入探讨。
5、一项关于循环细胞游离DNA(ccfDNA)的生物标志物研究，展示了ccfDNA甲基化及其评估体系在CRC诊断和监测中的敏感性，未来或可成为一种侵入性更小和性价比更高的手段，为全面的基因突变分析提供潜在补充和支持。
1、Pinto C, Orlandi A, Normanno N, et al. Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Plus Cetuximab Versus Cetuximab as Maintenance Therapy in First-Line Therapy for RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Phase III ERMES Study. J Clin Oncol. Published online January 5, 2024.
2、Contreras-Toledo D, Jiménez-Fonseca P, López CL, et al. Dynamic nature of BRAF or KRAS p.G12C mutations in second-line therapy for advanced colorectal cancer patients: do early and late effects exist?. Br J Cancer. Published online January 8, 2024.
3、Kuboki Y, Fakih M, Strickler J, et al. Sotorasib with panitumumab in chemotherapy-refractory KRASG12C-mutated colorectal cancer: a phase 1b trial. Nat Med. 2024;30(1):265-270.
4、Ciardiello D, Mauri G, Sartore-Bianchi A, et al. The role of anti-EGFR rechallenge in metastatic colorectal cancer, from available data to future developments: A systematic review. Cancer Treat Rev. Published online January 12, 2024.
5、Yasui K, Toshima T, Inada R, et al. Circulating cell-free DNA methylation patterns as non-invasive biomarkers to monitor colorectal cancer treatment efficacy without referencing primary site mutation profiles. Mol Cancer. 2024;23(1):1. Published 2024 Jan 3.
排版编辑：Crystal
苏公网安备32059002004080号
