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【中国好声音】赵维莅教授团队：通过基因组学和转录组学分析揭示了PTCL不同的分子和微环境亚型

02月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一类异质性非霍奇金淋巴瘤，其临床、表型和遗传特征各不相同。目前，人们对PTCL的分子发病机制和肿瘤微环境的作用知之甚少，用于遗传分型和靶向治疗的生物标志物也很有限。

基于此，上海瑞金医院/上海血液学研究所赵维莅教授及其团队整合了221例PTCL患者的全外显子组测序（WES）、靶向测序和RNA-seq，旨在描绘全面的突变基因组图谱，并根据遗传特征、生物学改变和治疗反应建立分子分层，提出了4种不同的PTCL分子亚群。此外，他们还根据浸润免疫细胞和基质成分的基因表达足迹定义了微环境分层，这也反映了不同的生物学特征和临床特性。这是一项多组学研究，利用了大量PTCL患者的RNA-seq数据，揭示了一系列癌症和微环境生物标志物，为PTCL患者的个性化治疗提供了理论依据。近期，该研究成果已发表在Cell Reports Medicine杂志上，【肿瘤资讯】现将重点研究结果整理如下，以飨读者。

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赵维莅

教授、主任医师、博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
教育部长江学者特聘教授
国家杰出青年科学基金获得者、科技部领军人才
上海血液学研究所常务副所长
中华医学会血液分会副主任委员
中国实验血液学会秘书长
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

本研究确定了从基因组改变、转录特征到临床特征各不相同的4种不同分子亚型：

T1亚型：患者均存在TET2和RHOA突变，且存在TCR信号通路异常激活。TET2是一种在DNA去甲基化过程中起作用的双加氧酶。RHOA 是一种GTP酶，对多种T细胞过程（包括细胞增殖和TCR信号调节）至关重要。有报道称，RHOA突变和TET2缺失共同诱导Tfh细胞特异性和Tfh起源性淋巴瘤的发生，包括AITL和PTCL-Tfh。由于RHOA在TCR信号转导中起着重要的GTP酶作用，研究人员发现T1亚型中TCR相关基因表达丰富。由于TCR相关基因（RHOA、CARD11和FYN）或DNA甲基化相关基因（TET2、IDH2和DNMT3A）突变的同时存在，研究人员评估了低甲基化药物5-氮杂胞苷和多激酶抑制剂达沙替尼的联合靶向治疗，并发现它们在TET2^mutRHOA^mut细胞中的协同作用，近期已在复发/难治性（R/R）AITL患者的临床试验中报道了这一结果。有趣的是，药物敏感性筛选显示，PAK4和NAMPT 的双重抑制剂KPT-9274有可能选择性地抑制TET2^mutRHOA^mut细胞的生长。

T2亚型：以具有TET2突变与野生型RHOA为特征，主要包括AITL和PTCL-NOS患者。T2亚型中富含PI3K-AKT相关基因的突变，如TSC2、ITPR3和PIK3R1，这与PI3K-AKT通路的激活有关。据报道，PI3K-AKT的失调是AITL和PTCL-NOS发病机制的驱动因素，并与不良临床预后有关。随后，研究人员提出并证实，5-氮杂胞苷和duvelisib这两种分别靶向DNA甲基化和PI3K的联合疗法对TET2^mutRHOA^WT细胞具有协同作用。此外，TβRI抑制剂LY-364947被认为是治疗T2亚型的潜在单药疗法。

T3.1亚型：患者常见KMT2C、KMT2D为主的组蛋白修饰基因突变，以P53信号通路、细胞周期异常为特征。迄今为止，已在PTCL（包括 PTCL-NOS、PTCL-Tfh 和 ALCLL）中发现了组蛋白甲基转移酶KMT2C和KMT2D的失活突变。从病理学角度看，T3.1亚型在ALCL中更为富集，这也与表观遗传修饰基因突变有关。组蛋白修饰因子的功能障碍导致DNA复制和细胞周期检查点通路的富集。两种表观遗传调控药物西达本胺和地西他滨的联合治疗以及KDM4D-IN-1单药治疗都对KMT2C突变的肿瘤细胞有潜在的抑制作用。

T3.2亚型：富含免疫相关基因的突变，尤其是HLA-A、HLA-B和PTPN13，与具有免疫监视改变的PTCL-NO与免疫相关突变一起上调，这就解释了为什么抗PD-1抗体和VEGF抑制剂以及靶向VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼可能有助于提高T3.2亚型的疗效。

图片15.png 机理模式图

随后，研究人员基于微环境相关研究，定义了PTCL中不同的免疫相关淋巴瘤微环境（LME）亚型，同时将恶性T细胞群和微环境组分整合到疾病的预后和治疗中：

Tfh样亚型：类似于Tfh起源的淋巴瘤，主要包括AITL和PTCL-NOS患者。该亚型中RHOA、TET2、DNMT3A和IDH2突变的高频率说明了Tfh细胞的分化和Tfh相关淋巴瘤的发生。免疫调节剂的直接结合靶点Cereblon在该亚型中明显过表达，这可能表明该亚型对含来那度胺的治疗方案反应更好。此外，免疫检查点TIGIT和细胞标记物CD52的表达增加使Tfh样亚型分别对TIGIT抑制剂和抗CD52单抗alemtuzumab敏感。

炎症亚型：主要由M1巨噬细胞和Treg细胞组成。促炎性M1巨噬细胞可能有助于肿瘤T细胞、Th1和Th2的分化，并提示一定程度的抗淋巴瘤免疫。然而，Treg细胞相关的免疫抑制LME已在不同的PTCL病理实体中报道，并与血管生成和肿瘤侵袭性有关。基因表达谱分析揭示了免疫治疗相关通路和血管生成通路的显著富集，包括免疫检查点、免疫抑制细胞因子、IFN-α/β和VEGF信号通路。在治疗方面，PD-L1、IDO1和LAG3的表达增加，这意味着针对这些靶点的ICI具有更大的潜在疗效，而VEGF通路的激活则表明对抗血管生成药物的反应良好。

间充质亚型：以M2巨噬细胞浸润以及丰富的细胞和非细胞基质成分（包括LECs、VECs、CAFs、FRCs和ECM）为特征，共同塑造了一个免疫抑制微环境。转录特征被确定为ECM重塑、VEGF、HIF和TGF-β通路的上调。作为重要的肿瘤促进细胞，M2巨噬细胞和CAFs通过细胞因子和趋化因子（如VEGF、IL-10和TGF-β）直接调节免疫细胞的活动，并间接介导ECM的积累，从而发挥免疫抑制作用。此外，TGF-β是间充质LME的主要趋化因子调节剂，特别是能诱导Th17细胞分化。这一亚型在ALK+ ALCL中尤为突出，导致Th17的COO占主导地位，临床结果良好。有趣的是，最近的研究将上皮-间质转化的动态过程归因于表观遗传修饰，包括组蛋白甲基化和乙酰化，这与间充质亚型中表观遗传修饰相关突变的高频率一致。TIM-3的过表达为间充质亚型的ICI治疗提供了机会。这种LME亚型还具有CD30阳性率高的特点。因此，在相关患者中CD30靶向药物的治疗活性得到了加强，并已被推荐作为CD30+ PTCL的一线疗法。

耗竭亚型：微环境特征较低，具有异源性COO和缺乏典型病理特征的特点。与高肿瘤细胞含量相一致的是，该亚型显示出细胞增殖特征的富集。弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤中也有类似的LME亚型，其免疫成分并不显著。值得注意的是，尽管GATA3过表达，但免疫组化（IHC）和基因表达谱（GEP）方法将PTCL-GATA3亚组的微环境描述为“轻度炎症”，原因是各种免疫细胞的数量有限，这与耗竭型LME特征相似。在该亚型中未检测到可用免疫疗法标记物的富集；因此，有效的疗法值得进一步研究。

总之，借助大规模肿瘤活检和系统生物学研究，本研究完成了PTCL的基因组和转录组特征分析，并将其划分为不同的分子和微环境亚型。未来的研究有必要阐明靶向治疗和免疫治疗之间的潜在协同作用，在精准医疗的时代背景下实现PTCL的可治愈性。

参考文献

Yao-Hui Huang, Yu-Ran Qiu, Qun-Ling Zhang, et al; Genomic and transcriptomic profiling of peripheral T cell lymphoma reveals distinct molecular and microenvironment subtypes; Cell Reports Medicine; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379124000399

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda