由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。在今年的ASCO GI大会上，来自美国西奈山的Karyn A. Goodman教授分享了食管癌和胃食管交界处腺癌的围术期治疗进展。本期“十邑论坛”邀请福建省肿瘤医院赵珅教授予以解读与分享。
腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。
在本次分享中，我们将重点介绍CROSS方案以及以PET为导向的局部晚期食管癌治疗，在实现个体化治疗和提升疗效上的优势和风险。
为什么我们在食管癌中使用放射疗法呢?从解剖学上看，与直肠位于骨盆一样，食管也存在于纵膈这个紧密的空间中，周围有非常丰富的淋巴供应，因此，食管癌、直肠癌可以更直接的向邻近组织扩散，在淋巴结区域亦可发生癌细胞的浸润，而胃和结肠则是位于腹腔内，血行播散和腹腔内播散更为多见。因此针对食管癌可以采取放疗治疗。另一个解剖学上的区别是，食管被一层叫做外膜的结缔组织层包围，它实际上并不像胃中的浆膜那样作为对邻近结构浸润的边界。因此，这个解剖学问题实际上导致了关于在食管和胃食管交界瘤中实现R1切除能力的问题。
术后放疗/放化疗，可使R1切除的食管癌患者减少术后复发
当前，在诸多研究中针对这个问题进行了探讨。INT 113研究进行了单纯手术和术前化疗＋手术的对比（图1）。研究结果显示，仅有59%的患者达到了R0切除，而达到R0切除的患者相比未达到R0切除的患者具有更好的存活率。在R1切除的患者中，18名患者接受了术后放化疗，其中7例患者长期存活，9例接受了术后放疗的R1切除患者，未观察到复发。因此，术后放疗或可挽救那些具有显著残留病灶和复发的患者。但更希望通过术前的治疗，让患者实现R0切除。当前，能否进行R0切除已成为评估是否需要放疗的一个基本标准。
图1： INT 113研究结果
术前放化疗可为食管癌和胃食管交界处腺癌带来更多生存获益
ST03研究为2019年发表的针对千余名胃和胃食管交界处腺癌患者的研究。患者在围术期接受了ECX方案联合或不联合贝伐珠单抗。研究结果显示，总体切缘阳性率为25%，而胃食管交界处腺癌患者的切缘阳性率更高，达32%。最终超过305的患者接受了R1切除（图2）。
图2: ST03研究设计和结果
这使得大家开始关注术前放化疗的使用，随即诞生了具有里程碑式意义的CROSS研究。该研究一共纳入了366例食管和胃食管交界处腺癌的患者，这些患者被随机分为单纯手术组和放化疗联合＋手术组（41.4Gy放疗＋卡铂＋紫杉醇，每周一次，共5次）。在所纳入的患者中，75%为腺癌患者，化疗的剂量亦采取的是放疗增敏剂量，而非全剂量，患者的全身剂量相比FLOT方案更低（图3）。
图3: CROSS研究设计
CROSS研究结果显示，R0切除率得到了显著的改善，约有60%～88%患者的5年生存率得到提升，中位生存率提升了1倍，风险比（HR）达到了0.66。按照病理类型进行划分，对于术前进行放化疗的腺癌患者，5年生存率可从34%提升至43%，病理完全缓解率（pCR）可达23%。在过去十年随访中，此种改善持续存在（图4）。因此，CROSS研究的术前放化疗后再予手术的治疗，成为局部晚期食管癌和胃食管交界处肿瘤的标准治疗。
图4: CROSS研究的疗效结果
在进行失败模式的观察时，如预期一样，术前放化疗可以降低局部复发率，且即使采取相对低剂量的化疗，术前放化疗亦能显著降低腹膜转移和血行播散率。在随访10年时，放化疗组远处的复发风险显著降低。采取更为积极的化疗，可能取得更好的结果（图5）。
图5:失败模式探讨
NEOAegis研究结果表明，所有局部控制的结果，如pCR、R0切除率、淋巴结阴性率等，均得到了显著的改善（图6）。
图6: NEOAegis研究设计和局部控制结果
令人遗憾的是这些改善并未转化为总生存率的提升，最有可能的原因是局部控制改善所带来的获益被全身疾病控制下降所抵消。这可能与该研究采取相对较低的化疗剂量有关。此外，在NEOAegis研究中可以看到全身的局部复发率高，而在毒性、并发症严重程度、术后死亡率、术前放化疗的负面影响方面，均无显著差异。此项研究的数据在安全性和结果方面，都具备平衡性（图7）。因此，对于两种治疗方案的选择还需慎重考量。
图7: NEOAegis研究总生存获益
PET为导向的治疗可改善食管癌和胃食管交界处腺癌患者预后
此外， CheckMate 577研究结果显示，对于术前接受了CROSS方案再进行手术，并在术后辅助治疗期间存在残留时，再使用纳武利尤单抗1年，可以提升1倍的中位生存时间（图8）。根据该研究结果，目前的观点认为，对于未达到pCR的患者，应考虑采用纳武利尤单抗进行治疗。
图8: CheckMate 577研究设计和结果
为了进行更好的治疗，研究者已经在诸多方面进行了努力，例如，采用影像学评估作为生物标记，用以治疗前分期、患者选择、治疗期间早期反应评估、方案设计以及复发监测。在此着重观察PET在治疗反应早期评估中的应用。
德国研究者将PET成像作为肿瘤治疗后代谢活动变化的标记。在一项纳入了40例术前采用了12周5-FU和顺铂患者的研究中，所有患者在基线和治疗后14天均进行了PET扫描，后进行手术。根据患者的SUV值变化是否超过35%，划分为了两个预后组。研究结果显示，PET应答和PET无应答患者的2年生存率分别为60%和37%，证实了PET对于患者生存的预测能力（图9）。
图9: 治疗后肿瘤代谢变化的研究设计和结果
在该研究的基础上，MUNICON I研究应运而生。MUNICON I研究所纳入的是胃食管交界处腺癌患者，并在基线和治疗后14天进行了PET扫描。根据扫描结果，将那些对于顺铂、5FU无治疗反应的患者，进行了手术治疗，而对于具备治疗反应的患者，则继续化疗三个月。研究者将SUV下降≥35%作为临界值进行评估（图10）。
图10：MUNICON I研究设计
研究结果显示，对于具备治疗反应的患者生存获益更高。与此同时，对于不具备治疗反应而采取手术的患者，相比继续化疗12周的患者，中位生存期更优（26个月vs18个月）。这些研究结果表明，通过PET调整治疗方法，可以改善患者预后（图11）。
基于以上研究，进行了CALGB 80803研究的探索。此为一项针对局部晚期食管癌患者的随机II期临床研究。所有患者在基线时进行了PET-CT扫描，随后随机接受两种FOLFOX6或PC化疗，持续6周。之后，再予PET-CT扫描，根据患者的SUV值下降是否≥35%，决定是否调整化疗方案。在整个治疗期间，两组患者均接受同步放疗（放疗方案为50.4GY，共28次），随后再进行手术。主要的研究终点是将PET无应答患者的pCR从5%提升至20%（图12）。
图12: CALGB80803研究设计
共有257例患者纳入了该研究。在FOLFOX6治疗组和PC组，PET应答率分别为56%和50%。对于FOLFOX6治疗组和PC组中，无PET应答的患者在进行转化之后，CR分别为18%和20%，均达到了既定的疗效标准。值得注意的是FOLFOX6治疗组中的PET应答的患者，pCR达到了40%。PET应答和PET无应答患者的5年总生存率分别达到了49%和39%。尽管该数据在统计学上不具备差异，但是证实通过改变治疗，可以改善这些对PET无应答患者的结果，并将曲线上移，使其更接近PET应答患者的生存率。与此同时，我们还看到在放化疗期间继续使用FOLFOX6治疗的PET应答患者，5年生存率达到了53%，中位生存期尚未达到（图13）。
图13: CALGB80803研究结果
不论是CALGB 80803研究、FLOT还是CROSS研究均提示全身治疗与局部治疗相结合，患者的疗效更好。患者的5年生存率令人鼓舞。对于具备PET反应、G1的患者推荐采取PET为导向的治疗。
总之，对于可切除的食管和胃食管交界处腺癌患者而言，局部和远处的失败仍然是治疗上的巨大挑战。CROSS方案和围术期的化疗的确存在相似之处，但使用PET成像进行早期的反应评估和调整治疗决策，可以改善患者的预后。在诱导化疗之后，再进行个性化的放化疗，是一个兼顾了局部治疗和全身治疗的两全其美的选择。未来，仍需要为患者量身定制术前的治疗方法，以进一步改善患者预后。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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