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尿路上皮癌是常见的泌尿系统肿瘤，近年来，晚期尿路上皮癌的药物治疗取得快速发展，PD-(L)1单抗、ADC药物、FGFR抑制剂等带来了新的突破，使得治疗格局发生了很大的变化。新型治疗药物及各种联合治疗层出不穷，有望进一步提高疗效。肿瘤资讯特别邀请北京大学肿瘤医院盛锡楠教授对2023年晚期尿路上皮癌治疗进展进行回顾和总结。
主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验，作为执笔人参与编写CSCO肾癌、尿路上皮癌、前列腺癌诊疗指南。重要成果发表于JCO，AO，JITC，CCR等重要SCI期刊，影响因子超过400分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南以及CSCO肾癌、尿路上皮癌指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。
晚期尿路上皮癌的一线治疗
既往晚期尿路上皮癌的治疗主要是铂类化疗，其客观疗效率可以达到50%到60%，无进展生时间大约为6到9个月，总生存时间大约为16到18个月。虽然不断有新的治疗方案来挑战铂类化疗的地位，然而这些治疗方案的临床研究大都以失败告终。2023年公布的Checkmate901研究和EV-302/KEYNOTE-A39研究研究的成功则为晚期尿路上皮癌一线治疗带来了新选择。
Checkmate901研究
CheckMate -901是一项III期、随机、开放标签临床研究1，旨在评估与标准化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，或纳武利尤单抗联合以顺铂为基础的化疗序贯纳武利尤单抗单药治疗用于未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者的疗效与安全性。2023 ESMO大会公布的为其子研究结果，共纳入608名顺铂类耐受的患者，数据显示，纳武利尤单抗联合以顺铂为基础的化疗方案将患者死亡风险降低22%，中位OS为21.7个月，而单独化疗组为18.9个月（风险比[HR] 0.78；95%置信区间[CI]：0.63至0.96；P=0.0171）。纳武利尤单抗联合组患者中，死亡或疾病进展风险降低了28%，中位PFS为7.9个月，而单独化疗组则为7.6个月（HR 0.72；95% CI：0.59至0.88；P=0.0012）。
图1 Chekmate901研究疗效结果
临床研究Chekmate901主要针对耐受顺铂治疗的晚期尿路上皮癌人群，其研究结果统计学上显示阳性，无进展存时间和总生存时间达到了显著性差异。值得关注是，免疫联合治疗后的滞后效应表现出明显优势。其中，免疫治疗组的客观有效率和完全缓解率均显高于单纯化疗组。因此，该研究结果展示了免疫治疗在耐受顺铂的晚期尿路上皮癌人群中的良好疗效。
EV-302/KEYNOTE-A39研究
enfortumab vedotin（EV）是一种ADC类药物。EV-302/KEYNOTE-A39是一项开放标签、随机对照的III期研究2，纳入的患者为既往未接受过治疗的局晚期/晚期UC患者，且能够接受铂类、enfortumab vedotin（EV）以及帕博利珠单抗（P）治疗，既往未接受过PD-（L）1抑制剂治疗、肾小球滤过率（GFR）≥30 ml/min，ECOG PS≤2分。数据分析显示，与一线标准化疗方案相比，EV+P联合治疗显著延长了局晚期/晚期UC患者的mPFS超过6个月，疾病进展与死亡风险降低55%（12.5个月对6.3个月，HR=0.45，P<0.00001）。同时，在研究的另一主要终点OS方面同样如此，EV+P组患者的OS较化疗组明显延长15.4个月，死亡风险显著降低53%（31.5个月对16.1个月，HR=0.47，P<0.00001）。此外，研究预设的亚组在PFS和OS方面的显著获益与研究整体人群高度一致。
图2 EV-302/KEYNOTE-A39研究OS
该研究具有划时代意义：EV+P在一线未经治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者中击败标准化疗，延长了患者近一倍的生存期，同时兼具可控的安全性。晚期尿路上皮癌的一线治疗有望步入ADC联合免疫治疗的新时代！同时需要注意的是，在晚期尿路上皮癌一线治疗中，选择多样化了，治疗选择更应当细分不同的人群。
晚期尿路上皮癌的后线治疗
2023年ASCO会议公布了一项FGFR突变抑制剂Erdafitinib治疗与化疗对照3期临床研究（THOR 研究队列1)数据3，数据显示，在FGFR突变阳性患者中，Erdafitinib治疗效果显著优于化疗。Erdafitinib治疗中位总生存期从化疗的7.8个月延长到12.1个月。
图3 THOR 研究队列1设计方案和OS
2023年ESMO会议公布了一项FGFR突变抑制剂Erdafitinib治疗与PD-1单抗对照3期临床研究(THOR 研究队列2)4。主要终点是OS。Erdafitinib组入组175例患者，帕博利珠单抗组176例。结果显示，两组间的OS无统计学差异（中位时间10.9个月 vs 11.1个月，HR=1.18，P=0.18）。
图4 THOR 研究队列2 OS和PFS
2023年底《Journal of Clinical Oncology》杂志在线发表了维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin）针对HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌的两项Ⅱ期临床试验（RC48-C005和RC48-C009）综合分析结果5。两项研究共纳入107例患者，患者均至少接受过一次全身化疗。研究结果显示，盲法独立审查委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）为50.5%（95% CI, 40.6-60.3），包括肝转移和先前接受PD-1/L1治疗的患者也观察到一致的结果。截至2022年5月10日，中位缓解持续时间（DOR）为7.3个月，中位无进展生存期（PFS）为5.9个月（95% CI, 4.3 - 7.2），总生存期（OS）为14.2个月（95% CI, 9.7 - 18.8），患者的安全性和耐受性良好。
Destiny-pantumor02 是一项全球性、多中心、多队列、开放标签的II期伞式试验6，评估德曲妥珠单抗（T-DXd）在既往接受过治疗her2表达肿瘤的疗效和安全性，包括多种实体肿瘤，其中入组了41例膀胱癌患者。结果显示，中位随访9.7个月（中位DoT 5.5个月）时，在总共267位患者中，总人群的ORR达到37.1%，中位DoR达到11.8个月，12周的DCR达到68.2%，T-DXd显示出高效且持久的疾病控制。
图5 Destiny-pantumor02 研究疗效结果
2023 ASCO发布了戈沙妥珠单抗（SG）在尿路上皮癌中的两项重磅研究。TROPHY-U-01队列1探索了SG用于免疫治疗失败后晚期尿路上皮癌的二线治疗；至数据截止时，中心审查的客观缓解率（ORR）为32%;中位DOR为5.6个月;中位PFS为5.6个月，中位OS为13.5个月7。TROPHY-U-01队列3探索了SG联合免疫治疗用于晚期尿路上皮癌二线治疗；至数据截止时，中心审查的ORR为41% (20%为CR)；临床获益率（CBR）为46%；中位DOR为11.1个月；中位PFS为5.3个月，中位OS为12.7个月8。
图6 TROPHY-U-01队列1患者PFS和OS
图7 TROPHY-U-01队列3患者PFS和OS
2023 ASCO发布了EV的国内注册临床研究EV-203的最新结果9。经IRC评估的ORR为37.5%，其中1例患者达到CR，14例患者达到PR，IRC评估的DCR为72.5%；IRC评估的mPFS为4.67个月，中位随访6.5个月，mOS尚未到达。
图8 EV-203研究患者疗效结果
2023 ESMO报告了国产靶向 Nectin-4 ADC 创新药 9MW2821的I/II 期临床研究数据10，在1.25mg/kg 剂量组的 18 例尿路上皮癌患者中，ORR 和 DCR 分别为 55.6% 和 94.4%，这些受试者既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗。整体安全性良好可控，未发生与治疗相关的死亡事件。
图9 9MW2821的I/II 期临床研究的主要结果
2023 ESMO报告了一项名为Double Antibody Drug（DAD）的双ADC联合方案研究11，即SG联合EV，并评估了该方案在转移性尿路上皮癌中的安全性、最大耐受剂量（MTD）及药物抗肿瘤活性。在14.9个月的中位随访时间中，23例患者的ORR达到70%（95%CI 47~87），其中CR为3例， PR为13例。9/23例患者的缓解持解时间达15个月。初步疗效双ADC联合显示具有较好的疗效，推荐联合剂量为SG 8mg/kg+EV 1.25mg/kg。
图10 DAD研究的主要结果
总结
晚期尿路上皮癌的一线治疗已经进入一个新时代，免疫治疗联合ADC药物疗效远远超过化疗。然而在晚期尿路上皮癌治疗中，仍然需要根据患者情况进行分析，选择最佳治疗方案。对于免疫优势人群和肿瘤负荷较低的患者，不一定需要联合ADC治疗。对于如高TMB、PD-L1高表达、患者体质较差，免疫单药也是一个良好的治疗选择，因为其耐受性更好。
晚期尿路上皮癌的二线治疗目前如何选择还存在着很多不确定性。在未来一两年内，大多数患者仍将面临免疫治疗或铂类化疗治疗失败的情况。在晚期尿路上皮癌的后线治疗中，首选是免疫联合ADC。随着药物的不断更新和临床研究的不断聚焦，晚尿路上皮癌的治疗选择将越来越多样化，且病人的疗效也将逐步提高。
1. 2023 ESMO LBA7
2. 2023 ESMO LBA6
3. 2023 ASCO. LBA4619.
4. 2023 ESMO 2359O
5. Sheng X,et al. Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Combined Analysis of Two Phase II Clinical Trials. J Clin Oncol. 2023 Nov 21:JCO2202912. doi: 10.1200/JCO.22.02912.
6. 2023 ESMO. Abstract LBA34
7. 2023 ASCO GU. Abs526
8. 2023 ASCO GU. Abs518
9. 2023 ASCO.Abstract e16574.
10. 2023 ESMO.659MO2023 ESMO.2360O
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