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JCO最新数据：Checkmate 722折戟！EGFR突变靶向耐药后的免疫治疗何去何从？

02月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR靶向耐药后的用药选择一直都是临床关注的重点课题。2024年1月22日，JCO发表了由香港中文大学莫树锦教授担任第一作者的Checkmate722研究发布最终结果，正式宣告O药联合化疗未能改善EGFR靶向耐药患者的PFS。免疫治疗是否可用？如何应用能够获益？哪些患者能够获益？这些问题目前尚未得到很好的解决。本期小编基于当前的临床研究对这些问题进行梳理，以期为临床提供一些思考。

O药、K药双双折戟

Checkmate 722是一项III期临床试验，评估纳武利尤单抗联合化疗在EGFR靶向耐药的EGFR阳性晚期NSCLC中的治疗效果。本次《JCO》发表的是最终研究结果¹。
294名患者被随机分组，中位随访时间38.1个月。研究未达到主要终点，结果表明相比化疗，纳武利尤单抗联合化疗的中位PFS并没有显著改善，两组患者分别是5.6个月和5.4个月。9个月两组患者病情无进展概率分别是25.9%和21.2%，12个月两组患者病情无进展的概率分别是19.8%和15.9%。后面的PFS数据分析存在倾向于纳武利尤单抗联合化疗的趋势，但是数据并不明显。

与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗对既往接受过 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者的 PFS 没有显著改善。研究没有发现新的安全信号。

图1 Checkmate 722疗效结果

无独有偶，另一项免疫联合化疗在EGFR耐药后应用的经典研究KEYNOTE 789试验也于2023年2月28日宣告失败。KEYNOTE 789是一项探索PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者III期试验。

2023年ASCO大会公布的结果²显示主要研究终点并未达到，PFS：帕博利珠单抗+化疗 vs 化疗 5.6m vs 5.5m， HR=0.8(0.65-0.97), P=0.0122 (P值有效界值是0.0117)；OS：帕博利珠单抗+化疗 vs 化疗 15.9m vs 14.7m, HR=0.84(0.69-1.02), P=0.0362 (P值有效界值是0.0117)。PFS和OS均是阴性结果。

图2 Keynote 789疗效结果

免疫+化疗疗效欠佳，免疫+抗血管生成+化疗模式或是探索方向

Checmate722和KEYNOTE789研究表明免疫联合化疗在EGFR靶向耐药患者中或许无效，那么其他的免疫联合方案效果如何呢？

IMpower150研究³的试验方案是阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）的四联方案，选用的是免疫联合抗血管生成药物+化疗的模式。亚组分析结果显示，在EGFR敏感突变晚期非鳞状NSCLC中，与BCP的三联方案相比相比，ABCP组的OS持续改善（HR 0.60; 95% CI, 0.31-1.14）。在IMpower150研究基础上延展的ATTLAS III期研究在2023 ESMO上进一步证实⁴，接受ABCP治疗的TKI治疗进展患者（EGFR或ALK突变）的中位PFS显著延长（8.5个月vs 5.6个月， HR=0.62；95% CI: 0.45–0.86；p=0.004)。

此外，ORIENT-31研究⁵也对免疫联合抗血管生成药物+化疗的模式进行了探索，作为一项前瞻性III期研究，获得了较好的结果，显示在对照组化疗基础上添加信迪利单抗和贝伐珠单抗可显著延长患者的P中位FS（7.2 vs.4.3个月；HR 0.51；P＜0.0001），ORR达48%，中位缓解持续时间为8.5个月。该研究的成功或许能为这一人群带来希望。但是需要注意，由于四联方案联合了多种药物，因此需要密切监测不良反应的发生。

其实，除了以上列举的试验，在EGFR耐药的晚期NSCLC中还开展了很多其他研究，比如CT18研究⁶评估了特瑞普利单抗联合化疗、BGB-A317-2001-IIT研究7等探索了替雷利珠单抗联合化疗在EGFR突变晚期NSCLC后线治疗中的应用，这些研究有的还在初步阶段，但也显示出不错的抗肿瘤效果。

回顾性研究发现，具有这些特征的患者或许能从免疫治疗中获益

通过对以上研究分析可以发现在EGFR耐药发生之后，部分人群对于免疫检查点抑制剂的治疗表现出敏感性，可以说免疫治疗为EGFR-TKI耐药患者提供了一些希望，并不适用于每个患者或每个研究，而是和筛选患者以及制定有效的治疗方案有关。

《Frontiers in immunology》发表的一篇回顾性研究⁸试图分析总结了那些可能从免疫治疗中获益的 EGFR 突变患者的特征。研究发现：

与罕见（20ins或G719X）和其他 EGFR突变患者相比，常见 EGFR 突变（L858R或19Del）患者，接受免疫治疗的PFS更短，ORR更低；T790M 阴性患者ORR 显著高于T790M阳性患者（21.86% vs. 3.03%，P=0.017），但PFS 和 OS 无显著差异
PD-L1表达阴性 (<1%) 患者的mOS较PD-L1 表达阳性 (≥1%) 患者有延长趋势，但无统计学差异（15.61个月 vs. 7.40个月，P=0.138）
接受多线治疗患者的mPFS 和 OS 显著缩短（既往治疗线数≥3线vs. ＜3线：mPFS，1.80 vs. 2.50个月，P=0.003；mOS 6.70 vs. 14.00个月，P=0.031）；既往接受过≥3线治疗的患者的 ORR 也低于既往接受过＜3线治疗的患者（0.00% vs. 21.67%,P=0.002）。

此外，同济大学附属上海市肺科医院团队也发表过一项研究⁹，在接受免疫治疗的EGFR-TKI耐药NSCLC患者中，利用全光谱流式细胞术描绘了其外周血免疫细胞图谱，发现了多个免疫治疗疗效潜在相关因素。研究发现，

与更好疗效相关的因素包括：较低的血小板-淋巴细胞比值（PLR），基线时更高比例的效应CD4 T细胞（E4 + ），基线时更高表达的CM8和DC细胞上CD25和效应记忆CD8+T细胞上LAG-3，以及2个疗程后更高表达的CD8 + T/EM8/自然杀伤（NK）细胞上CD25；
与疗效较差相关的免疫检查点蛋白（ICPs）表达动态变化包括：常规T细胞（Tregs）上T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）表达显著降低，Th1上T细胞活化V结构域免疫球蛋白抑制因子（VISTA）表达降低。

总体来说，鉴于免疫治疗在EGFR-TKI耐药人群中存在一定的潜在优势，了解NSCLC中肿瘤免疫介导的治疗相关生物标志物与肿瘤驱动因素之间的相关性至关重要。因此如何筛选免疫治疗的优势人群将是目前需要持续探索的重要课题。

参考文献

1.Tony Mok,et al. Journal of Clinical Oncology, 2024. https://doi.org/10.1200/JCO.23.01017
2.Yang JC，et al. 2023 ASCO, LBA9000.
3.Naoyuki Nogami,et al. Thorac Oncol. 2022 Feb; 17 (2): 309-323. doi: 10. 1016/j.jtho.2021.09.014
4.Ahn M-J, et al. ESMO Congress 2023, LBA67
5.Shun Lu, et al. Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):1167-1179.6.Jiang T, et al. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6(1): 355. doi: 10.1038/s41392-021-00751-9.
7.Baohui Han, et al. 2022 ESMO IO poster 136P.
8.Qian Chen,et al.Front Immunol. 2022; 13: 931718. doi: 10.3389/fimmu.2022.931718
9.Juan Zhou,et al.Biol Proced Online . 2023 Jul 24;25(1):21. doi: 10.1186/s12575-023-00215-0.

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