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张小田教授、沈琳教授：阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX或开启AFPGC治疗新篇章

02月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由于对化疗不敏感，产甲胎蛋白胃癌（AFPGC）预后较差，亟待更好的治疗方案。在今年ASCO GI大会上，北京大学肿瘤医院张小田教授和沈琳教授团队公布了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX一线治疗产甲胎蛋白胃或胃食管交界处腺癌的研究结果。

【肿瘤资讯】特邀两位教授进行采访，对该研究的设计背景、初步数据及未来探索方向进行详细解读，并畅谈优质医疗资源的运营与管理。

专家介绍

研究介绍专家

张小田

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

北京大学肿瘤医院副院长
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤胃癌专业委员会常务委员
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员

研究点评专家

沈琳

教授

消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

点击观看张小田教授完整采访视频

AFPGC治疗新探索：

阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX

张小田教授：产甲胎蛋白胃癌（AFPGC）也就是胃肝状腺癌，是一种比较罕见且预后较差的疾病，在研究后续入组时也观察到静脉癌栓、肺转移等情况，探索此类肿瘤与普通胃癌的治疗差异是我们开展阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX一线治疗产甲胎蛋白胃或胃食管交界处腺癌的研究（NCT04609176）设计时第一个考量点。验证罕见肿瘤的治疗可能难以通过III期RCT实现，所以我们采用的是单臂II期研究。第二，由于AFPGC形态学上可观察到一部分肿瘤组织存在肝细胞癌分化，且临床前研究显示到AFPGC在肿瘤微环境、转移途径、生物学行为也会有类似肝癌的一些生物学特点，所以研究方案设计时参考了肝癌的治疗思路，在化疗联合免疫治疗的基础上加用抗血管生成药物。阿帕替尼是一种小分子高选择性靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可高度集中于VEGFR2抗血管生成，从而改变肿瘤微环境，为联合免疫治疗增强抗肿瘤作用提供基础。

研究纳入了年龄≥18岁的III-IV期不可切除/复发或转移的胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌、既往未接受过系统治疗、血清甲胎蛋白（AFP）>2×ULN或AFP阳性的患者。自2020.12.4至2023.8.4，共有36例患者入组并接受治疗。患者的中位年龄63岁（28~78岁），男性30例（83.3%），GEJ腺癌13例（36.1%），20例远处淋巴结转移（55.6%），18例肝转移（50.0%），血清AFP水平中位数为739.8ng/ml（范围：77.7~321847.0）。可见AFPGC常发生在胃食管结合部，以男性为主，常发生远处淋巴结转移、肝转移，呈现AFP高表达的状态。从分子病理学角度出发，AFP阳性患者更常合并人表皮生长因子受体-2（HER2）的过表达。整个临床研究进行的过程是先伦理再伴随患者取样开展二代基因测序或单细胞测序以了解患者的肿瘤微环境特征，相信从临床病理特征到肿瘤微环境对患者整体进行完整刻画，可以助力这一个罕见的胃癌亚型的精准治疗，进一步提升其治疗结局。

研究疗效结果显示，35/36例患者可进行疗效评估，中位随访时间为6.4个月（范围：0.7~27.0）。完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）22例，疾病稳定（SD）7例。主要终点为根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR），未确认的ORR为66.7%（24/36），确认的ORR为55.6%（20/36）。疾病控制率（DCR）为86.1%（31/36），12个月无进展生存（PFS）率和总体生存（OS）率分别为42.1%、63.7%。

研究不良反应结果：33例患者（91.7%）发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中13例患者（36.1%）发生了≥3级不良事件。最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞计数降低（13.9%）、高血压（8.3%）和腹泻（5.6%）。16例（44.4%）发生了任何级别的免疫相关不良事件（irAEs）。研究未出现新的安全性信号。

优质医疗资源扩容两步走：

规范化治疗和科研进步

张小田教授：国家医疗中心建设是在党中央、国务院指导下的重要医疗布局之一，目的是为实现老百姓看病不出省和对优质医疗资源进行扩容。从医院角度来看，优质医疗资源需伴随先进管理制度同时平移；从学科建设发展角度来看，北京大学肿瘤医院内蒙古医院项目落地后重点在于提高疾病诊疗。学科建设和医疗水平的提高是伴随进行的，这也要求我们立足内蒙古自治区的高发肿瘤，结合北京大学肿瘤医院的优质医教研资源，规范自治区高发肿瘤的治疗，并借助自治区原本的科研优势开展消化道肿瘤、肺癌、妇科肿瘤等癌症早筛项目和进行相应的学科规划。因此，在北京大学肿瘤医院内蒙古医院实现优质医疗资源扩容分两步走：一是规范化治疗，二是追求新的科研进步。

沈琳教授点评

点击观看沈琳教授完整采访视频

AFPGC是胃癌的一种亚型，具有易发生肝转移、淋巴结转移，伴甲胎蛋白升高的特征，同时交叉合并HER2阳性比例高（约30%）。既往AFPGC使用化疗或手术治疗的疗效欠佳，复发率较高，晚期患者即便进行免疫治疗，效果也不好，但这部分患者对抗血管生成药物比较敏感。因此，张小田教授和我们的胃癌团队将化疗、免疫治疗以及抗血管生成治疗联合应用到AFPGC上，看是否能实现优势打击，以获取患者更优的疗效和更长的生存，这也是阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX方案的设计背景。

阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX一线治疗产甲胎蛋白胃或胃食管交界处腺癌的单臂、多中心、II期试验由张小田教授指导，王雅坤医生负责管理研究进度。今年我们在ASCO GI会议报道了初步结果：截止至2023年9月，研究共纳入35例甲胎蛋白升高的胃癌患者，有2例获得了CR，22例达到了PR，确认的ORR为55.6%，疾病控制率达86.1%，1年PFS率为42.1%，1年OS率超过63%。以前这部分患者的生存期比较短，从我们的研究来看整体患者生存超过1年，目前PFS在9个月左右，相信随着后续随访结束会有更准确的结果公布。

目前的II期结果为下一步扩大样本开展随机对照研究提供了良好的研究基础，但研究确实仍存在一部分患者不获益，所以应进一步探索不获益的原因。同时，决定产甲胎蛋白高低程度的cut-off值是多少，针对合并HER2阳性是否需要加上抗HER2治疗，都是未来临床探索的方向。在特定类型疾病进行大样本临床研究，需要在前期开展一些基础的II期研究进行验证，这其中包括转化研究，张小田教授的团队目前也在开展转化研究进一步探索该联合方案的获益人群特征。尽管未来仍有很多工作要做，但是我们对AFPGC未来的探索充满信心。

责任编辑：Marie
排版编辑：Jessica

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河南省肿瘤医院 | 放疗科

产甲胎蛋白的肝样胃腺癌整体的治疗确实不尽如人意。

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李国君

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对化疗不敏感，产甲胎蛋白胃癌（AFPGC）预后较差

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李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX一线治疗产甲胎蛋白胃或胃食管交界处腺癌的研究