2023年12月，Annals of Oncology (影响因子50.5)相继发表了关于拉索昔芬(Lasofoxifene)的两篇研究，分别为拉索昔芬联合CDK4/6抑制剂阿贝西利在ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌的疗效(ELAINE-2)[1]以及拉索昔芬单药对比氟维司群的随机II期试验(ELAINE-1)[2]。【肿瘤资讯】对两篇研究主要内容予以整理，以飨读者。
概述
拉索昔芬是一种新型口服选择性ER调节剂(SERM)，可拮抗恶性和恶性前乳腺癌细胞中的雌激素受体(ER)，尤其是携带ESR1突变的细胞，拉索昔芬表现出独特的治疗优势。同时，拉索昔芬具有组织选择性，它在骨骼和阴道组织中是ER激动剂，在子宫中对ER的作用是中性的，不会增加子宫瘤变。绝经后骨质疏松症妇女中开展的的III期PEARL试验显示，拉索昔芬0.5mg/天可使浸润性ER+乳腺癌风险降低83%。因此，展现出对ER+晚期乳腺癌(mBC)的治疗潜力。特别是对于ESR1基因突变的患者，表达ESR1突变(尤其是Y537S突变)的乳腺癌细胞对他莫昔芬、氟维司群和其他ER靶向化合物的敏感性降低，但对拉索昔芬的敏感性却没有降低。拉索昔芬能破坏和灭活Y537S突变ER的组成激动剂构象，在携带ESR1突变的mBC模型中，单独或与CDK4/6抑制剂连用时，对肿瘤抑制和转移的抑制作用明显高于氟维司群。
ELAINE-1& ELAINE-2研究核心发现
ELAINE-1研究背景:
乳腺癌是美国最常见的女性癌症，2022年美国女性浸润性乳腺癌的年新增病例约为287850例，死亡人数为43250例，预计到2025年，将有169347名妇女罹患mBC。大约80%的乳腺癌是ER+，内分泌治疗(ET)是治疗ER+ mBC的主要方法，如芳香化酶抑制剂(AI)和氟维司群(雌激素受体降解剂，SERD)，单独使用或与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6i)联合使用。虽然这种疗法通常很有效，但几乎所有肿瘤都会出现内分泌耐药，而高达40%的肿瘤是由于配体结合域中的ESR1突变所致。ESR1突变赋予ER不依赖配体的组成型活性和形态、促进转移的特性，并丰富了ER+乳腺癌的基底样特征，导致内分泌耐药和随后的肿瘤进展。
内分泌药物具有良好的安全性，连续使用时，可以推迟对毒性更强的化疗的需求。氟维司群单药治疗出现进展的晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期(PFS)通常为4.6-10.2个月；然而，在CDK4/6i使用后治疗(主要是哌柏西利)数据显示，氟维司群单药治疗的PFS仅为1.9-4.8个月。而且，氟维司群或AI在肿瘤出现ESR1突变时，尤其是最常见的ESR1突变之一Y537S突变的患者中的抗肿瘤疗效有限，目前，另一种SERD药物Elacestrant最近被FDA批准作为ESR1突变、ER+/HER2- mBC患者的治疗选择，但其作为单药在CDK4/6i后治疗中的中位PFS为3.8个月。其他新型SERDs，包括giredestrant、imlunestrant和camizestrant，正在用于治疗ER+/HER2-mBC的临床开发中。最近，针对CDK4/6i进展后ESR1突变、ER+/HER2-mBC的SERDs联合CDK4/6i的小型研究显示，临床获益有限；例如，氟维司群联合瑞波西利的中位PFS为3个月，camizestrant联合哌柏西利或阿贝西利的临床获益率(CBR)为10%-38%，未观察到客观反应率(ORR)。因此，迫切需要新的治疗策略，尤其是针对获得性ESR1基因突变的治疗策略。
ELAINE-1研究设计与入组人群特征
ELAINE-1研究(NCT03781063)是一项II期、开放标签、随机试验，评估了拉索昔芬与氟维司群单药治疗的对比。
符合条件的参与者为绝经前或绝经后女性(年龄≥18岁)，患有局部晚期或转移性、ER+/HER2-乳腺癌，且在既往使用AI加CDK4/6i作为最近ET的情况下病情有所进展；在无细胞循环肿瘤DNA (ctDNA)中发现一个或多个ESR1突变；东部合作肿瘤学组（ECOG）评分为0或1分；根据RECIST 1.1标准，有1或多个可测量病灶，或如果没有可测量的病灶，为淋巴性或混合性淋巴性/硬化性骨病变；以及经证实的适当器官功能。ESR1突变可能包括Y537S、Y537C、D538G、E380Q、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q或Y537N。患者肿瘤必须曾对ET敏感(在mBC治疗中≥12个月后复发或进展)，且患者必须曾接受过一线及以下mBC化疗。
主要排除标准包括:曾使用依维莫司或其他哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂或磷酸肌酸3-激酶抑制剂（PI3K抑制剂）；曾使用氟维司群导致病情恶化；脑转移；肺部淋巴管癌变；内脏危象化疗；30天内曾接受放疗；影响患者安全的重大合并症；长QTc综合征病史或QTc间期大于480ms；过去6个月内曾发生肺栓塞或深静脉血栓；过去一年内曾发生阴道出血；5年内曾患乳腺癌以外的其他恶性肿瘤。过去6个月内有肺栓塞或深静脉血栓形成、任何已知的血栓性疾病、过去一年内有阴道出血或5年内有乳腺癌以外的恶性肿瘤。研究期间不得接受任何其他研究性或商业性抗癌治疗、任何激素替代疗法或长期使用全身性皮质类固醇。任何为预防/控制骨转移而同时使用双膦酸盐或地诺单抗的情况均需记录在案。
研究程序
根据是否存在内脏转移和Y537SESR1突变对患者进行分层。每个分层组以1:1的比例随机接受口服拉索昔芬(5mg/天)或IM氟维司群(500mg，第1、15和29天，然后每月一次)治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或退出治疗。治疗组之间不允许交叉。绝经前患者继续接受卵巢抑制治疗。
统计分析
目标样本量为100个(每个治疗组50个)，预期PFS事件总数为86个，考虑到初始化期为1年，在初始化完成后再随访1年，然后进行主要PFS分析。
ELAINE-1研究入组患者特征(表1):
总计入组103名患者，其中拉索昔芬治疗组52例，氟维司群治疗组51例。
平均年龄60.8岁，年龄范围33-84岁。
种族包括亚裔(6.8%)、黑人(10.7%)、白人(82.5%)，西班牙裔占6%。
大多数(92.2%)既往接受哌柏西利治疗。
54.4%的患者肿瘤存在多克隆ESR1突变。
基线时常见的ESR1突变包括D538G(56.3%)、Y537S(41.7%)、Y537N(29.1%)、E380Q(22.3%)和Y537C(10.7%)。
表1:ELAINE-1研究入组患者基线
疗效
拉索昔芬治疗组的中位PFS为24.2周(约5.6个月)，相比之下，氟维司群治疗组的中位PFS为16.2周(约3.7个月，P=0.138)；HR=0.699(95% CI 0.434-1.125)，图1；
图1:拉索昔芬与氟维司群的PFS Kaplan-Meier 估计值。横线表示已剔除的患者
拉索昔芬治疗组的CBR为36.5%，氟维司群治疗组的CBR为21.6%，P=0.117；图2
图2:所有接受(A)拉索昔芬和(B)氟维司群治疗的患者的应答时间和应答持续时间
ORR为拉索昔芬治疗组13.2%(1名拉索昔芬治疗患者达到完全缓解)，氟维司群治疗组2.9%；P=0.124；图3
图3:根据RECIST1.1，接受(A)拉索昔芬和(B)氟维司群治疗的可测量病灶患者的靶病灶最大应答。基线检测到Y537S的患者用金色箭头标记。
ELAINE-2研究设计与入组人群特征
ELAINE-2研究(NCT04432454)是一项开放标签、II期、多中心、单臂试验。符合条件的参与者为绝经前后的女性(年龄≥18岁)，患有局部晚期和/或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌，且在接受一到两线ET治疗后病情恶化；通过使用SafeSeq分析法进行集中检测，在无ctDNA中发现≥1个ESR1 突变；ECOG评分为0或1分；通过实验室检测确认器官功能正常。ESR1突变包括Y537S、Y537C、D538G、E380Q、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q和/或Y537N突变。患者在首次接受基于ET的晚期乳腺癌治疗期间，必须在≥6个月内无疾病进展迹象。允许事先使用CDK4/6i和/或一种化疗方案治疗转移性疾病。
主要排除标准包括:淋巴管癌变；需要立即进行细胞毒性化疗的内脏危象；入组后30天内接受过放疗；已知RB1发生失活突变或缺失；有长QT综合征病史或QTc >480mc；6个月内有肺栓塞或深静脉血栓；任何已知的血栓性疾病；或在过去5年中有其他恶性肿瘤(不包括皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌)。患者不得服用任何其他研究或商业抗癌治疗药物、激素替代疗法、长期服用全身性皮质类固醇、强CYP 3A4抑制剂或中度或强CYP 3A4诱导剂。允许同时接受双膦酸盐疗法或用于治疗骨转移的地舒单抗。
研究程序
患者每天口服5mg拉索昔芬和150mg阿贝西利，每天两次(b.i.d)，直到出现疾病进展、死亡、不可接受的毒性或退出研究。每次就诊(第2、4、6和8周，之后每月一次，直至疾病进展)都要进行安全性评估。
允许阿贝西利剂量减少或剂量中断，在阿贝西利中断治疗期间，拉索昔芬的剂量无需同时中断，但一些研究者选择这样做。如果患者不能耐受50mg阿贝西利(b.i.d)，则可由主治医生决定继续单独使用拉索昔芬治疗，直至疾病进展。
不允许减少拉索昔芬的剂量；但是，如果出现相关的3/4级不良事件（AE），可暂停拉索昔芬的治疗，待毒性缓解至<2级或基线后，再按指定剂量恢复治疗。不能耐受拉索昔芬或连续3周未服用拉索昔芬的患者将退出研究；不允许继续单独服用阿贝西利。
ELAINE-2研究入组患者特征(表2):
共纳入29例女性患者，中位年龄为60岁。
86.2%的患者为白人，62.1%在基线时有可测量病灶。患者在晚期治疗中接受过中位数为两线ET治疗，70%以上在接受过两次ET治疗后肿瘤进展。
除1名患者外，其他都曾接受过CDK4/6i治疗。
23名(79.3%)患者曾接受过氟维司群治疗，14名(48.3%)曾接受过晚期化疗。
基线ESR1突变包括Y537S(65.5%)、D538G(44.8%)，48.3%的患者存在多克隆ESR1突变。
表2: 基线人口统计数据和特征
疗效
拉索昔芬-阿贝西利联合疗法的中位PFS为56.0周(约13个月)(95%CI 31.9周-NE)；6个月PFS率 (95%CI)为76.1% (54.4%-88.5%)，12个月PFS率为56.1%(34.9%-72.8%)，18个月PFS率为38.8%(20.0%-57.3%)；图4
图4:PFS Kaplan-Meier分析
ORR为55.6% (95%CI为33.7%-75.4%)，24周时的CBR为65.5% (95%CI为47.3%-80.1%)，其中10名患者达到PR，9名患者病情稳定 (SD)≥24周；图5-6
图5:根据RECIST v1.1，可测量病灶患者靶病灶的最大应答(n=18)
图6:所有患者的应答时间和应答持续时间(n=29)
安全性与耐受性
ELAINE-1(表3):
拉索昔芬治疗组的耐受性普遍良好。48例(94.1%)拉索昔芬治疗患者和46例 (95.8%)氟维司群治疗患者出现治疗相关不良事件(TEAE)。
拉索昔芬治疗组3/4级AE比例为19.6%，氟维司群治疗组为20.8%，未发现5级TEAEs。
拉索昔芬最常见的TEAEs (总发生率≥20%)为恶心、疲劳、关节痛和潮热，氟维司群最常见的TEAEs为疲劳、关节痛和天冬氨酸氨基转移酶升高；大多数为1/2级。
拉索昔芬治疗组和氟维司群治疗组中有1例和3例患者出现了严重不良事件 (SAEs)。
氟维司群治疗组中有1例死亡病例，死因是暴发性疾病进展(由于与疾病相关，因此不被视为5级AE)。
表3: 安全人群(Safety Population)中TEAEs的发生率
ELAINE-2 (表4):
联合疗法中的不良事件主要为1/2级，包括腹泻、恶心、疲劳和呕吐。
研究期间无死亡病例，一名患者因2级腹泻中止治疗。
表4:最常见(任意等级发生率≥12%)的TEAE (N=29)
针对ESR1突变的靶向作用
ELAINE-1 (图7):
拉索昔芬治疗组中82.9%的患者从基线到第8周的ctDNA显示ESR1突变等位基因频率(MAF)有所下降。
图7:ESR1突变MAF从基线到第8周的变化
ELAINE-2:
拉索昔芬-阿贝西利治疗后，80.8%的患者的ESR1突变ctDNA MAF有所下降，表明治疗具有良好的靶向效果。
临床意义与未来展望
改变治疗策略:
ELAINE系列研究揭示了拉索昔芬在处理CDK4/6i耐药的ER+/HER2- mBC中的潜力。尤其是针对ESR1突变导致的治疗耐药，拉索昔芬提供了一种新的治疗方向。期待更广泛的应用:
若ELAINE-2的研究结果能在进行中的ELAINE-3 III期试验 (NCT05696626)中得到证实，拉索昔芬-阿贝西利联合疗法有望成为CDK4/6i治疗后ESR1突变mBC的标准治疗方案。III期试验旨在一线AI+哌柏西利或瑞波西利治疗后出现进展的ESR1突变、ER+/HER2-患者中，比较拉索昔芬加阿贝西利与氟维司群加阿贝西利的疗效。综合治疗视角:
通过深入研究拉索昔芬的作用机制和临床效果，有望开发出更为精准和个性化的治疗方案，为ER+/HER2-mBC患者带来新的希望。
结论
拉索昔芬的出现不仅为乳腺癌治疗提供了新的视角，而且在于打破现有治疗方法的疗效局限，特别是针对CDK4/6抑制剂耐药后研究展现出鼓舞人心的潜力。随着更多研究的开展和数据的积累，我们有理由期待拉索昔芬将为乳腺癌患者带来更加有效、安全的治疗选择。
参考文献
[1]Damodaran,S.etal.AnnalsofOncology,Volume34,Issue12,1131
–1140
[2]Goetz,M.P.et al. Annals of Oncology, Volume 34, Issue12,1141-1151
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