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【2023年终盘点】袁瑛教授：转移性结直肠癌进展盘点—分子分型指引精准治疗成为趋势

02月06日

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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“结直肠癌年终盘点”上，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授系统梳理了转移性结直肠癌（mCRC）诊疗进展，分别就一线治疗、后线治疗及特殊靶点患者三部分内容盘点重磅研究及其临床意义。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

袁瑛

教授、主任医师、博士生导师

浙大二院肿瘤内科主任
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）
第三届国之名医·优秀风范奖（2019年）
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
浙江省医学会肿瘤分会副主任委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

一线治疗

近年来晚期一线治疗进展主要聚焦于微卫星稳定（MSS）型mCRC的免疫治疗。AtezoTRIBE是一项Ⅱ期随机研究，入组患者不筛选微卫星状态，7%的患者为错配修复缺陷（dMMR），另外93%为错配修复完整（pMMR）。70%以上人群为RAS突变。研究组采用三药化疗+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗，对照组为三药化疗+贝伐珠单抗，主要终点是无进展生存期（PFS）。研究更新了随访37个月数据。意向治疗（ITT）人群具有PFS获益，同时总生存（OS）也有获益趋势。但是如果剔除dMMR人群，则PFS和OS获益都缩小。研究进一步探索了pMMR表型患者中哪些亚表型患者可以从免疫治疗的加入中获益。结果显示免疫评分在患者选择中具有潜力，该类患者可从阿替利珠单抗治疗中获得更佳PFS和OS获益。优秀Ⅱ期研究的目标是引领成功的Ⅲ期研究设计，拟开展针对高免疫评分pMMR患者的联合免疫治疗临床研究。

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2022年和2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上均进行了BBCAPX研究数据报告。研究入组MSS型、RAS突变mCRC患者，接受CAPEOX+贝伐珠单抗+信迪利单抗治疗。2022年报道的客观反应率（ORR）为84%，所有患者均有肿瘤退缩，疾病控制率（DCR）为100%。25例患者中，5例基线不可切除肝转移患者后续接受了肝转移灶的手术和射频消融治疗，达到临床无疾病状态（NED）。2023年更新PFS数据，显示全分析集（FAS）患者的中位PFS达到18.2个月，而一线化疗联合靶向治疗的PFS通常为9~10个月。剔除转化患者后，所有符合方案集（PPS）患者的PFS达到9.9个月。为探索获益患者特征，将不同疗效患者的免疫基因转录组进行分析，发现PFS较长和较短患者的CD8+T细胞评分等参数具有差异。目前Ⅱ期研究已经在Lancet子刊全文发表，Ⅲ期全国多中心研究正在开展中，研究拟入组402例患者，随机接受CAPEOX+贝伐珠单抗+信迪利单抗或CAPEOX+贝伐珠单抗治疗。目前入组164例患者，期待研究结果。

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一线治疗的第二个问题是化疗和靶向治疗的联合问题。目前一线方案的制定主要参考RAS/BRAF状态和原发肿瘤位置。对于RAS/BRAF突变右半肿瘤患者，指南推荐贝伐珠单抗联合两药或三药化疗。而RAS/BRAF野生型左半肿瘤患者选择更多，可以选择两药或三药化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗。2023年多项临床研究数据为化疗和靶向药物的选择提供依据。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的CAIRO5研究回答了两个问题，一是RAS/BRAF突变右半肿瘤患者使用贝伐珠单抗联合两药还是三药化疗更好，二是RAS/BRAF双野生型左半肿瘤患者使用两药化疗联合贝伐珠单抗还是帕尼单抗更好。结果显示贝伐珠单抗为基础下，将两药化疗升级为三药化疗可以提高ORR、R0切除率和PFS。然而在左半野生型患者中，和两药化疗+贝伐珠单抗相比，帕尼单抗组在ORR上有优势，但是未转化为R0切除率或PFS获益。各组增加肝转移灶局部治疗对患者生存都有显著改善。

对于抗EGFR联合两药或三药化疗，PANIRINOX-UCGI28研究显示三药化疗+抗EGFR单抗的完全缓解（CR）率和肿瘤早期退缩（ETS）更佳，而ORR、R0切除率和PFS没有改善。中国学者的TRICE研究同样显示西妥昔单抗为基础下，FOLFOXIRI较FOLFOX未带来ORR和R0切除率的显著改善，但使反应深度（DpR）显著提升。对于三药化疗联合贝伐珠单抗或抗EGFR治疗RAS/BRAF野生/左半原发患者，DEEPER研究数据更新显示三药+西妥昔单抗可改善DpR和PFS，但未带来ORR提高。

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因此，对于RAS/BRAF突变右半肿瘤，如果患者身体状况允许，在贝伐珠单抗基础上将两药化疗提升为三药化疗可以带来更多获益。对于RAS/BRAF野生型左半肿瘤，抗EGFR单抗联合两药化疗仍是标准治疗。同时，临床研究结果解读应结合患者具体情况和治疗目标。

后线治疗

SUNLIGHT研究探索了标准三线治疗TAS-102联合贝伐珠单抗治疗的疗效。70%以上入组人群为RAS突变人群，约76%既往接受过抗血管生成治疗。结果显示TAS-102联合贝伐珠单抗较TAS-102单药带来PFS和OS改善，有望获得指南更高级别的推荐。

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中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队一项Ⅱ期探索性研究入组MSS型肠癌患者，采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺联合信迪利单抗和贝伐珠单抗方案治疗，结果显示三药ORR达到44.0%，中位PFS达到7.3个月。目前拟开展Ⅲ期CAPability-02研究，进一步探索方案的疗效和安全性。

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特殊靶点人群

对于dMMR/高度微卫星不稳定（MSI-H）一线治疗，KEYNOTE-177研究公布5年随访结果。帕博利珠单抗对比标准化疗联合靶向治疗取得PFS显著获益，由于62.3%患者交叉治疗，OS获益不显著，但是依旧具有优于化疗联合靶向治疗的趋势，夯实免疫治疗在dMMR患者中的一线治疗地位。

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KRAS G12C突变在肠癌中发生率为3%~5%。CodeBreaK 300 Ⅲ期研究探索了KRAS G12C抑制剂Sotorasib两个剂量组联合帕尼单抗对比瑞戈非尼或TAS-102用于患者三线治疗的疗效。结果显示两个剂量组疗效均优于标准三线治疗，且960 mg组较240 mg组疗效更优。CodeBreaK 101单臂研究显示Sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI方案后线治疗的ORR达到55%，反映KRAS G12C抑制剂联合治疗具有更佳疗效。国产KRAS G12C抑制剂IBI351的单药有效率超过40%，D-1553联合西妥昔单抗同样具有初步良好疗效。KRAS G12D抑制剂也已经问世，期待更多患者获益。

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关于BRAF V600E突变，有2项正在进行的Ⅲ期研究值得关注。第1项是在晚期一线患者中进行的BREAKWATER研究。这是一项国际多中心研究，包括5个臂，A组为BRAF抑制剂康奈非尼和抗EGFR西妥昔单抗双靶联合治疗，B组为康奈非尼+西妥昔单抗+FOLFOX，C组为mFOLFOX/CAPOX/FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗，D组为康奈非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI，E组为FOLFIRI联合贝伐珠单抗。期待研究结果的公布。第2项研究为术后患者中进行的Ⅲ期研究。BRAF突变肿瘤恶性度高、进展快，因此研究中，高危Ⅱ期和Ⅲ期患者完成辅助化疗后，随机进行观察或接受康奈非尼+西妥昔单抗治疗6个月。结果将为高危术后患者的治疗带来参考。

3%~5%的结直肠癌为HER2阳性。DESTINY-CRC02研究入组标准治疗失败的HER2阳性患者，对比了德曲妥珠单抗6.4 mg/kg和5.4 mg/kg两个剂量组疗效和安全性。结果显示5.4 mg/kg组的ORR和安全性更优，因此5.4 mg/kg可能为今后的标准剂量。MOUNTAINEER-03研究正在进行中，旨在探索图卡替尼+曲妥珠单抗+两药化疗和标准治疗在一线治疗中的疗效。

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因此对于特殊靶点患者，目前指南推荐抗KRAS G12C、抗BRAF、抗HER2等治疗用于后线。这些药物正在向前线治疗探索，特别是针对BRAF和HER2的一线研究正在开展。未来结直肠癌的治疗格局可能会发生改变，初诊患者需要先行dMMR、HER2、BRAF、RAS等基因检测，根据分子分型制定一线治疗方案，真正进入个体化治疗时代！

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责任编辑：QTT
排版编辑：樊雅琦