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刘士源教授：追求“治愈”的道路上，不可手术III期NSCLC治疗探索不止

2024年03月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

III期非小细胞肺癌（NSCLC）占比肺癌总数约1/3，该类患者数量庞大，然而III期NSCLC具有异质性强的特征，临床治疗方式复杂多样。PACIFIC研究奠定了同步放化疗后免疫巩固治疗的标准治疗地位，但仍有进一步探索的空间。GEMSTONE-301研究不仅验证了PACIFIC研究方案的疗效，更进一步拓宽了该方案的应用范围，为更广大不可手术III期NSCLC患者带来福音。【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第二附属医院刘士源教授倾情分享不可手术III期NSCLC治疗的探索历程及未来方向。

刘士源

副主任医师副教授

西安交通大学第二附属医院胸外科副主任医师副教授
医学博士、助理研究员、硕士生导师
主持国家自然科学基金、中央高校科研业务费项目多项科研基金
中国抗癌协会肿瘤伴随诊断与治疗专家委员会常务委员
陕西省营养学会肿瘤营养专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会热疗专业委员会常务委员
陕西省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会食管癌专业委员会委员
西安市医学会胸壁外科专业委员会常务委员
中国临床肿瘤研学联盟顾问
World Journal of Surgical Oncology
World Journal of Gastrointestinal Surgery
World Journal of Gastroenterology
World Journal of Clinical Oncology等多个SCI杂志编委或审稿人
主要研究方向为肺癌、食管癌的基础与临床，胸部肿瘤微创手术治疗

同步放化疗（cCRT）方案获益有限，不可手术Ⅲ期NSCLC治疗挑战尚存

刘士源教授：肺癌是威胁人类健康的恶性肿瘤之一。据2020年数据提示，全球每年新发肺癌病例约221万，死亡180万^[1]。根据中国2023年发表的统计分析数据，肺癌仍是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，新发约82万，死亡65万^[2]。

早期肺癌患者的治疗方式仍以手术为主；确诊为Ⅲ期的患者约占1/3，该类患者预后不尽如人意。Ⅲ期患者主要采取分类而治的策略：针对可切除Ⅲ期NSCLC患者，各个指南均有推荐，主要以手术治疗为主的围术期综合治疗；不可切除Ⅲ期NSCLC患者具有异质性和治疗的复杂性，其治疗尚存挑战。

上个世纪70年代，放疗引入Ⅲ期NSCLC的治疗方案中，为此类患者的生存率带来了很大提升。然而，患者获益仍十分有限，中位总生存期（OS）仅为1年左右。直到90年代，相关研究提示，在放疗的基础上联合化疗，可将患者OS提高至14个月左右，由此奠定了cCRT在此后相当长时间的标准治疗地位。

在同步放化疗这一标准诊疗模式建立后，众多新的探索和尝试希望优化这一治疗策略，以进一步改善患者预后。虽然探索众多，但几乎均是阴性结果。不可手术Ⅲ期患者接受根治性同步放化疗后，除了被动等待，没有任何办法。虽然被冠以“根治”的名义，但患者5年OS率仍不理想，同步或序贯放化疗为IIIA、IIIB 和 IIIC 期 NSCLC患者带来的生存获益有限，5年OS率分别为 36%、26% 和 13%^[3]。

随着免疫治疗时代的到来，免疫检查点抑制剂在临床上的应用和普及，PACIFIC研究打破了同步放化疗方案获益有限的尴尬局面，不可手术局部晚期患者的治疗疗效得到巨大提升。PACIFIC研究改变了Ⅲ期NSCLC的治疗模式，使同步放化疗+免疫巩固治疗成为了Ⅲ期NSCLC的标准治疗。

PACIFIC研究奠定基础，GEMSTONE-301研究继续开拓

刘士源教授：PACIFIC研究取得了巨大进步，但仍有以下问题值得进一步探索：不同基线特征患者是否获益（PACIFIC研究纳入IIIA期、非鳞癌和PS为0的患者较多）、中国患者是否能够获益（PACIFIC研究亚裔患者较少，研究结果是否可外推至中国患者尚不明确）、可重复性（PACIFIC研究仅证实了cCRT后免疫巩固治疗的获益）以及序贯放化疗（sCRT）后免疫巩固治疗获益情况等均未知。

为了进一步填补空白，推动临床诊疗发展，解决上述问题，吴一龙教授团队牵头开展了GEMSTONE-301研究，旨在探索舒格利单抗用于接受含铂方案cCRT或sCRT后、且未出现疾病进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者巩固治疗疗效与安全性。

针对GEMSTONE-301研究，我们应关注两点：第一，对于接受同步放化疗的患者，是否与PACIFIC结果相对一致？经过足够长时间的随访，2022年WCLC上公布的结果显示，在cCRT组患者中，舒格利单抗免疫巩固治疗的中位无进展生存期（PFS）为15.7个月^[4]，而PACIFIC研究中位PFS为16.8个月^[5]，二者非常接近。因此，GEMSTONE-301研究再次证实了PACIFIC研究的结果，体现了cCRT后免疫巩固治疗的优越性。第二，接受sCRT患者是否也能获益于免疫治疗？GEMSTONE-301研究结果提示，sCRT后巩固免疫治疗的获益程度甚至超过同步放化疗，HR值为0.57，降低疾病复发风险近50%。

GEMSTONE-301研究证实，对于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，无论是cCRT还是sCRT，舒格利单抗均可作为巩固治疗。该方案得到了中国药品审评中心（CDE）的批准，亦被写入各类指南，GEMSTONE-301研究全球首次证实sCRT后可使用舒格利单抗作为常规治疗。

此外，在我们日常的临床实践中，有采用GEMSTONE-301研究治疗模式的病例显示，患者就诊时肿瘤直径约9cm，cCRT后给予舒格利单抗巩固治疗，第一次复查时肿瘤直径已缩小为6cm，第二次复查肿瘤直径缩小到3cm,实现了肿瘤的深度缓解,且在治疗过程中，未出现明显的药物相关不良反应。

目前，基于PACIFIC研究和GEMSTONE-301研究，cCRT或sCRT后免疫巩固治疗已成为不可切除Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗模式。

追求Ⅲ期NSCLC的治愈，脚步从未停歇

刘士源教授：科学无边，探索不止，新的探索仍在进行，当前主要的探索模式有：

（1）通过多学科诊疗（MDT）评估患者手术的可行性，进而决定治疗方案

（2）免疫治疗联合cCRT，进而免疫巩固治疗；

（3）免疫治疗诱导后，cCRT后免疫巩固治疗；

（4）精准免疫治疗，需要探索PD-L1表达水平，还有TMB、MRD，以及其它Biomaker对治疗的影响，以助力精准免疫治疗方案的制定。

对于不可切除Ⅲ期NSCLC的治疗，路漫漫其修远兮，需要临床医生、药物研发专家以及所有相关人员努力同心，砥砺前行，让Ⅲ期NSCLC的治愈成为可能。

参考文献

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338.
[2]郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3):212-220.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220922-00647
[3]Huber RM, De Ruysscher D, Hoffmann H, et al.Interdisciplinary multimodality management of stage III nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev. 2019 Jul 8;28(152):190024. doi: 10.1183/16000617.0024-2019. PMID: 31285288; PMCID: PMC9488854.
[4]Liu SM, Zheng MM, Pan Y, et al. Emerging evidence and treatment paradigm of non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023 Apr 17;16(1):40. doi: 10.1186/s13045-023-01436-2. PMID: 37069698; PMCID: PMC10108547.
[5]Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al.: Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 377:1919-1929, 2017

材料审批编号：PP-CEJ-CHN-0815
到期日：2026-2-28
仅供医疗卫生专业人士参考

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