晚期胃癌由于其肿瘤异质性强，传统化疗药物治疗预后不佳。随着免疫治疗的进展，晚期胃癌迎来崭新局面，特别是以替雷利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂的应用，刷新了晚期胃癌一线治疗的总生存数据，有效延缓疾病进展，助力胃癌慢病化成为可能。【肿瘤资讯】特别邀请到河北医科大学第四医院的张瑞星教授，梳理我国胃癌治疗现状，并就胃癌免疫治疗新进展及未来探索方向进行分享。
本期特邀专家—张瑞星 教授
河北医科大学第四医院消化内科主任
河北省医学会消化分会副主任委员
河北省医学会消化分会肿瘤学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）GIST专家委员会委员
河北省抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
河北省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会常委
晚期胃癌治疗不尽如人意，临床亟需更有效的治疗手段
张瑞星教授：我国是人口大国，也是胃癌大国。据全球最新癌症负担数据（Globocan 2020）显示[1]，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中位居第5位和第4位；全球每年新发胃癌病例约110万，我国约占50%。我国2020年胃癌发病率和死亡率均高居恶性肿瘤的第3位，且早期胃癌占比很低。目前我国胃癌的5年生存率仅为35.1%[2]，远低于日本的80.1%[3]和韩国的75.4%[4]。日韩两国如此高的生存率与其对胃癌的早诊早治策略相关，因此将胃癌防治关口前移，是提高胃癌生存率的关键。倘若在胃癌早期就能及早发现并治疗，则可避免其发展至晚期。
当前，不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）是我国胃癌患者的常见阶段和类型，治疗效果不尽如人意。既往胃癌患者的一线治疗以化疗为主，总生存时间（OS）难以突破1年。近年来，随着靶向治疗以及抗体偶联药物（ADC）等新型抗肿瘤药物的不断进展，胃癌的精准化与个体化治疗也取得了相应成果，为晚期胃癌患者带来更好的生存获益。但是胃癌靶向治疗主要集中于HER2阳性和Claudin 18.2阳性靶点的应用，其他如mTOR、c-MET等靶点的探索多为阴性结果，临床迫切需要更加有效的治疗方法以充实胃癌的治疗。
机遇与挑战并存，精准化个体化治疗为胃癌免疫治疗探索重点
张瑞星教授：近年来，随着免疫治疗药物的不断进展，胃癌治疗领域也迎来了崭新的局面，为晚期胃癌患者带来了更多生存获益。其中，以PD-1单抗为核心的免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中获得了突破性进展，并在临床治疗中广泛应用，晚期胃癌的治疗可谓全面进入免疫治疗时代。我们知道，基于CheckMate 649研究[5]，纳武利尤单抗联合化疗获批用于晚期或转移性胃癌的一线治疗，虽然患者生存期获得延长，但在临床诊疗中仍面临诸多问题需要进一步探讨，如东西方差异、胃癌异质性、化疗方案选择与免疫治疗效果间的关系，特别是免疫治疗获益优势人群的筛选等，尚待明确。
在胃癌免疫治疗未来探索上，首先，生物标志物的探索是免疫治疗的重大挑战之一，其能够帮助临床医生筛选免疫获益的优势人群，避免治疗不响应者的不必要的花费、预测超进展和可能的严重不良反应。其次，即便胃癌一线治疗取得了巨大的进步，但仍有一部分患者不能从中获益。那么，一线免疫治疗失败后，后续治疗应如何排兵布阵，是否可行免疫再挑战？亦或在二线治疗更换其他不同机制的治疗药物？仍需更多探索和证据指导临床决策。再者，如何更好地进行免疫不良反应的预测与管理，进一步提高患者的生存及生活质量，也是全程管理中不可忽视的要素。此外，免疫治疗在围术期治疗中的应用、双特异性抗体及免疫调节剂等疗法也是临床关注和探索的热点。期待未来免疫治疗能够拓宽获益人群，带来疗效的进一步提升，惠及更多胃癌患者。
RATIONALE-305全球全人群结果闪耀ESMO，晚期胃癌一线OS数据再现新高
张瑞星教授：随着我国自主研发创新型免疫治疗药物的不断发展与进步，尤其是以替雷利珠单抗为代表的PD-1单抗的出现，显著地延长了胃癌患者的生存期。RATIONALE-305研究作为一项在全球人群中开展的双盲、随机对照Ⅲ期研究，研究设计充分考虑了胃癌的东西方差异，直击临床痛点，可谓全面检验了替雷利珠单抗治疗胃癌的疗效与安全性。
在2023年ESMO大会上， 备受关注的RATIONALE-305研究公布了其全人群数据，结果显示[6]，不论在亚洲还是在西方人群，替雷利珠单抗联合化疗方案均获得了令人鼓舞的数据。替雷利珠单抗联合化疗方案在意向治疗（ITT）人群的中位OS达到15个月，而安慰剂联合化疗为12.9个月，HR=0.80 (95% CI 0.70~0.92，P=0.0011)，降低了20%的疾病死亡风险。该结果刷新了全球全人群晚期胃癌一线治疗的生存数据，也是目前全球大型Ⅲ期临床研究中非常亮眼的OS数据。与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗在提高OS的同时还改善了患者的无进展生存（PFS），替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗的中位PFS分别为6.9个月vs 6.2个月，HR=0.78(95%CI:0.67~0.90)，显著降低疾病进展风险22%。
值得注意的是，在这项研究中，在全人群中观察到的替雷利珠单抗联合化疗组带来的疾病缓解相当持久，约有29.2%的患者持续缓解时间达到2年，意味着这部分患者实现了晚期肿瘤慢病化。此外，在全人群数据中，接受替雷利珠单抗联合化疗治疗患者中位缓解持续时间（DoR）可达8.6个月，意味着患者能够获得更长的高质量生存期、延缓疾病进展，从而延迟胃癌患者进入二线治疗的时间，这也为患者获得长期生存奠定了契机。事实上，该研究在今年年初ASCO-GI会议上公布的PD-L1高表达人群数据中，2年DoR率近40%，亚洲人群的中位OS更是高达19.3个月[7]，无论全球全人群还是亚洲PD-L1高表达人群，均实现了晚期胃癌一线治疗OS数据的新高度。
在安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗方案安全性可控。RATIONALE-305研究最终分析结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组无论是任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率，亦或是≥3级TRAE的发生率均与安慰剂联合化疗组相当（分别为97.0% vs 96.4%与53.8% vs 49.8%）。上述数据提示，在不可切除、局部晚期或转移性GC/GEJC患者中，替雷利珠单抗联合化疗具有可控的安全性，未发现新的安全信号。
目前胃癌的免疫治疗药物和进展较多，基于CheckMate 649[5]、RATIONALE-305[7]、ORIENT-16[8]等研究结果，免疫治疗联合化疗已成为晚期胃癌标准一线治疗方案。临床实践中，胃癌患者的用药选择需考量药物的疗效、安全性、药物经济学、可及性等因素。替雷利珠单抗作为我国自主研发的PD-1抑制剂，凭借高级别循证、良好的疗效和安全性，已于2023年2月24日正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性GC/GEJC的一线治疗，并在临床治疗中备受认可。据悉，替雷利珠单抗治疗胃癌的一线适应症（PD-L1高表达）近期已纳入国家医保，这将大大提高药物的经济可及性。此外，替雷利珠单抗联合化疗方案预计也将于2024年获批胃癌一线全人群（不限制PD-L1表达）适应症，将用药人群扩大到全人群。综合而言，替雷利珠单抗为中国晚期胃癌患者带来了疗效与安全性俱佳的良好选择。
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