中青年医生作为推动乳腺癌诊疗发展的中坚力量，在临床和科研中都扮演着非常重要的角色。为更好的提升年轻临床专家综合技能，【肿瘤资讯】特开设“锵锵实丽π”栏目，围绕着中青年专家，“谈他们所想，侃他们所思”，以热点作超话，聊聊临床和学术的那些事儿。
第一期《锵锵实丽π》——HR+/HER2-乳腺癌规范诊疗圆桌访谈中，杨犇龙教授、陈占红教授、李俊杰教授、梁斐教授、张剑教授线下齐聚首，针对CDK4/6抑制剂的热点话题进行深入探讨，共同聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的进展与决策，探索未来发展之路。
析最新前沿进展，论CDK4/6i一线策略优化
主持人
杨犇龙 复旦大学附属肿瘤医院
圆桌嘉宾
陈占红教授 中国科学院大学附属肿瘤医院
李俊杰教授 复旦大学附属肿瘤医院
梁斐教授 复旦大学附属中山医院
张剑教授 复旦大学附属肿瘤医院
内容概要
临床决策中，如何看待PFS or OS
解析三大CDK4/6i的OS数据差异原因
HR+/HER2-晚期乳腺癌一线方案决策制定
展望CDK4/6i的未来发展
正文内容
临床决策中，如何看待PFS or OS
杨犇龙教授：在临床评价的指标中，包括了客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。在晚期乳腺癌中，这些指标分别意味着什么？
李俊杰教授：晚期患者中有三个关键的疗效指标，分别是ORR、PFS和OS。ORR是比较简单直观的指标，其意味中肿瘤缩小程度，能够快速获得，而随着时间的延长的话，大家可能更为在乎的我们称之为是PFS，也就是无疾病进展的生存。最后也是我们非常关注的研究终点—OS，它代表着患者从参加临床试验开始，直至患者因为疾病进展或各种原因的死亡时间。临床试验中ORR可作为小样本研究的主要研究终点，而PFS可作为绝大多数晚期患者的临床试验研究终点，但临床中最为关注的仍然是OS。从客观层面来说，抗肿瘤药物若能够让OS延长，则意味着它是一个优异的治疗策略。
杨犇龙教授：作为曾在国家药品监督管理局药审中心（CDE）从事新药评审工作的临床工作者，请问张剑教授新药评审工作中，若临床试验中PFS有显著差异，而OS没有获益的情况下，CDE或FDA是否会给新药获批的机会？
张剑教授：PFS作为OS的替代终点时，在前线治疗中能否转化为OS获益受到的影响是非常大的。事实上，若新药在临床试验中取得了PFS获益，但在最终OS分析中未达到统计学差异，同时OS数据相比于标准治疗的数据更差，则可能会撤销新药相关适应症，特别是当药物通过快速审批或特殊通道获批时。总体而言，监管部门还是希望以总生存作为主要审评依据。
杨犇龙教授：刚才我们主要是从临床视角剖析了上述问题，下面有请梁斐教授从统计学的角度为我们剖析PFS获益情况下，OS结果为阴性的原因？
梁斐教授：靶向治疗时代，PFS明显获益的情况下，OS未能实现获益，这种现象虽然并不普遍，但时有耳闻。这也就导致了如同张剑教授所言的，FDA有条件批准上市后，最后再撤销了相关适应症。因此，既往FDA是非常严格要求PFS与OS之间有明显的替代性证据支持，其才接受以PFS为主要终点批准药物申请上市。然而，随着PFS与OS之间的客观规律逐渐清晰，例如第一代EGFR-TKI在治疗EGFR阳性晚期肺癌患者中未取得OS获益，但是试验组相比于标准化疗的OS明显的提高，从10余个月延长至30个月。因此，FDA目前逐渐放宽了要求，以PFS为主要研究终点的一线治疗临床试验若取得了阳性结果，但OS没有比既往标准治疗更差的趋势，则通常允许药物获批上市。
杨犇龙教授：对于上述各位专家的回答，是否可以理解为PFS十分重要，药物获批上市主要还是依靠PFS翻倍，而OS只要不是劣于既往标准治疗即可。请问陈占红教授如何看待？
陈占红教授：我认为OS始终还是评估患者生存获益的“金标准”，因为活着才是硬道理。尽管OS可遇不可求，其可能涉及到PFS1、PFS2、PFS3……等等获益情况，但无论是临床研究，还是药物审批，均更为期望得到OS显著获益的结果。其中，对于后线治疗的患者而言，OS可能更容易获得阳性结果，因为其受后续治疗的影响更低，而对于前线治疗的患者，考虑到OS结果需要更长时间随访，为避免患者丧失治疗的机会，PFS可能是有效的替代终点，但这并不意味着OS阳性结果不重要。
杨犇龙教授：我非常认同各位专家的观点。新药获批的基础即是为患者带来获益，包括PFS获益和OS获益，其中OS提升需不劣于既往标准治疗，若呈现更差的趋势，则需要撤销适应症。近年来，贝伐珠单抗和阿特珠单抗等抗肿瘤药物均由于未取得OS获益而被撤销相关适应症。
解析三大CDK4/6抑制剂OS数据差异原因
杨犇龙教授：2023年SABCS大会上，MONARCH 3研究公布了OS结果，但令诸多专家大跌眼镜的是其未达到统计学差异。请问梁斐教授MONARCH 3研究中，我们观察到OS的绝对值明显延长，风险比（HR）也有获益，但P值未达到小于0.034的预设值，因此未达到统计学差异，这句话应该如何理解？
梁斐教授：从统计学角度出发，统计学专家会基于临床研究假设出现统计学显著水平假阳性结论的概率。一般情况下认定发生假阳性的概率（α）是小于5%，即P＞0.05则不能排除随机性或偶然性事件。若P＜0.05则推翻原有无统计学差异的假设，即认为两者之间是具有统计学差异的，但由于临床研究开展过程中可能会设定期中分析，因此统计学专家会通过α消耗函数重新确定新的显著性水平界值来调整α值。因此，MONARCH 3研究在经过多次期中分析后，α值调整到了0.034，即只有P值小于0.034才能推翻试验组与对照组之间没有统计学差异的结论，但MONARCH 3研究的P值为0.0664，无法推翻无统计学差异的结论。
杨犇龙教授：作为在JCO杂志和Lancet Oncology杂志发表过论文的李俊杰教授和张剑教授，两位专家在临床研究设计过程中如何去定义P值最有机会达到统计学差异，包括样本量等因素？MONARCH 3研究未达到统计学差异，是否是因为样本量过少、死亡事件数不足等原因？
李俊杰教授：对于高影响因子的期刊杂志而言，统计学专家其实只需要确定一件事情，即临床研究设计中的样本量、随访时间等是否足够证明研究结果的真实可靠性。所以在临床研究设计中，不建议多次进行期中分析，因为这会消耗α值，对于获得OS阳性结果来说不利。
张剑教授：目前研究设计中统计学分析远远要比以前更为复杂，包括刚才所提及的α值的拆分等。因此，若涉及到复杂的临床研究设计情况下，统计学专家参与进来会更有利于临床研究开展和阳性结果的获取。其中，样本量的多少仅为主要研究终点负责，主要研究终点PFS要求的样本量数值常不足以支持次要终点OS数据评估，因此需要根据OS的统计学要求进一步扩大样本量。然而，样本量不足可能是OS阴性结果的原因，但不是绝对因素。
杨犇龙教授：后线治疗往往也会影响患者的OS获益。从MONARCH 3研究的后线治疗数据角度而言，陈占红教授能否为我们谈谈MONARCH 3研究的OS结果？
陈占红教授：从最早上市的哌柏西利到阿贝西利以及瑞波西利，PALOMA-2、MONARCH 3和MONALEESA-2等相关临床试验中，试验组接受一线CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后跨线使用CDK4/6抑制剂的患者相对较少，而对照组接受AI治疗失败后多数患者仍会选择CDK4/6抑制剂联合氟维司群的方案，这些临床试验中患者后线治疗方案的选择和占比接近。因此，不同CDK4/6抑制剂的III期临床试验中后线治疗对于这类患者的OS影响有限。
杨犇龙教授：请问梁斐教授，从统计学的角度而言，OS绝对值的提升幅度与P值具有统计学意义存在绝对的关系吗？
梁斐教授：从统计学的角度而言，OS失败的原因有很多，其中包括样本量不足、α值控制或者后线治疗等。关于样本量方面，PALOMA-2、MONARCH 3和MONALEESA-2的研究设计相似，均是以PFS为主要研究终点，将OS作为关键次要终点，并以此计算了样本量，拥有足够的统计学把握度，因此MONARCH 3研究的OS阴性结果无法归因于样本量不足；其次，MONARCH 3研究中OS的α值分别拆分给了内分泌敏感人群和ITT人群，但即使把所有的α值分配给ITT人群，OS的P值也达到了0.064，超过了0.05的统计学显著水平界值，因此α值控制分配也没有问题；此外，关于后线治疗的方面，MONARCH 3与MONALEESA-2研究的后线治疗方案选择和患者比例接近，并且MONALEESA-2研究取得OS阳性结果，因此MONARCH 3研究OS阴性结果不应归因于后线治疗。最后，回到OS绝对值差异是否与P值统计学差异是否有关系的问题上，中位OS是OS曲线中截取的中位点，其差异大小与P值存在一定相关性，但无绝对的线性相关性。与此同时，中位OS的绝对值差异并不是临床获益评价最精确的指标，ESMO、ASCO等临床获益评价量表最为关注的是OS与HR的关系，其涵盖了临床研究全程的差异，包括样本量等。
杨犇龙教授：非常感谢各位专家，相信通过临床专家和统计学专家对于MONARCH 3的研究数据的分析解读，也让我们知道了不同CDK4/6抑制剂OS差异背后的原因。
HR+/HER2-晚期乳腺癌一线方案决策制定
杨犇龙教授：请问李俊杰教授，基于现在CDK4/6抑制剂均纳入医保，患者的可及性大大提升，您如何考量临床上的一线用药选择？
李俊杰教授：从临床实际应用角度而言，药物研究数据不仅仅是临床医生本身有很多解读，其PI团队也有很多层次的解读。但是转化到临床实践中，我们需要观察到其临床获益的绝对值差异以及HR值等，比如在CDK4/6抑制剂选择中可能第一步先比较主要研究终点PFS绝对值和HR值的差异，在CDK4/6抑制剂的PFS获益基本一致时，第二步再是去确认OS结果的差异。此外，我们还需要关注药物的安全性，一方面如果药物耐受性差会影响患者的用药依从性，另一方面也会在门诊处理中为临床医生和患者带来额外的负担。因此，从这三方面而言，MONALESSA-2研究的瑞波西利联合方案是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线优选方案。最后，对于CDK4/6抑制剂的最佳内分泌搭档而言，目前绝经后的早期乳腺癌患者主要选择AI辅助治疗，而绝经前患者主要在AI基础上联合OFS，因此氟维司群可能是早期复发患者的一线CDK4/6抑制剂优选搭档，而对于辅助治疗结束后内分泌敏感的患者或者初治的晚期患者，AI可能是优选搭档。
展望CDK4/6i的未来发展
杨犇龙教授：请问陈占红教授，对于二线患者而言，哪些患者您会继续在内分泌治疗路上深耕，哪些患者您可能会切换至化疗？
陈占红教授：目前，3大CDK4/6抑制剂均已纳入医保。此外，PI3K抑制剂阿培利司和AKT抑制剂Capivasertib也已经获得FDA批准上市，但国内尚未获批。基于上述情况，HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂耐药后可获得的药物，主要包括CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂和HDAC抑制剂，但它们之间的PFS获益差异不大。因此，在临床实践中，若患者接受一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的时间长达2年甚至3年以上，二线治疗更倾向于选择继续内分泌治疗，而对于一线治疗1年甚至6个月内快速进展的患者，二线治疗更倾向于选择化疗。
杨犇龙教授：在monarchE研究和NATALEE研究的背景下，对于既往使用过CDK4/6抑制剂辅助治疗的患者，哪一部分您会考虑晚期阶段继续使用，哪一部分您会选择其他治疗方案？
陈占红教授：从目前研究数据来看，monarchE研究和NATALEE研究中疾病进展的患者比例相对较少。因此，在临床实践中可能依旧是根据CDK4/6抑制剂辅助治疗结束后患者多长时间出现复发转移。比如瑞波西利的辅助治疗应用时长是3年，阿贝西利应用时长为2年，而内分泌辅助治疗的时间通常是5~10年，若患者5~10年辅助内分泌治疗结束后1年才出现复发转移，那么这类患者即属于内分泌敏感的患者，我会在一线治疗中依然选择CDK4/6抑制剂。
杨犇龙教授：请问张剑教授，您认为2024年CDK4/6抑制剂将有哪些年度热词？未来在和CDK4/6抑制剂配伍的药物选择上，又将可能有哪些更新呢？
张剑教授：我们身处2024年的最早阶段，因此也非常期待今年的国际大会能够为我们带来更多全新的内容。目前，CDK4/6抑制剂探讨的热点话题之一就是如何发挥更大的作用。首先，一个突破点是如何把CDK4/6抑制剂应用在HR+/HER2+的患者中，国内已发表了一些新辅助治疗的相关数据，同时在晚期一线治疗的更新数据中，CDK4/6抑制剂联合AI及抗HER2治疗可达到2年以上的PFS获益，因此CDK4/6抑制剂引入HER2阳性乳腺癌领域是未来非常重要的发展方向；其次，对于HR+/HER2-的乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合免疫治疗能否产生协同效应，尤其是在机制探讨过程中，我们观察到瑞波西利具有免疫增强效应的前提下，这也让我们拭目以待；最后，能否在三阴性乳腺癌中寻找到适合CDK4/6抑制剂治疗的患者，也是备受瞩目的方向。
杨犇龙教授：2023年的年度关键词除了CDK4/6抑制剂以外，还有“精准诊疗”。李俊杰教授能否为我们介绍下在复旦分型的精准诊疗模式中CDK4/6抑制剂所扮演的角色？
李俊杰教授：CDK4/6抑制剂对于luminal型患者而言是一个基石型药物。目前，邵志敏教授开展的HR+/HER2-乳腺癌SNF分型系统，其治疗原则仍然是在现有标准治疗基础上再进行突破。例如，SNF1为典型luminal型，其首选仍然是现有的标准治疗，即CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；SNF2为免疫原型，其可能适合免疫治疗，因此可选CDK4/6抑制剂或化疗联合免疫治疗；SNF3为增殖型，其适合CDK4/6抑制剂联合PARP抑制剂治疗。因此，对于luminal型患者而言，CDK4/6抑制剂是基石型药物，治疗方案配伍应该以此为基准。
杨犇龙教授：总而言之，CDK4/6抑制剂的背后仍然存在无限的奥秘和可能性，等待着我们去揭示和探索，它像一座我们尚未登顶的山峰，激励着我们不断去攀登，迈向更高的台阶，为患者书写更加美好的未来。
小结
学术争鸣，圆桌论道。在乳腺癌领域，尤其是HR+/HER2-乳腺癌，CDK4/6抑制剂带来了突破性的革新，引领晚期患者和早期高危患者走向靶向新时代。同时，近日我们也迎来了瑞波西利纳入最新国家医保目录的好消息，这不仅意味着患者能够在治疗过程中最大程度减轻经济负担，也为国内乳腺癌患者打开了新的通向希望的大门。最后，我们再次感谢在本期圆桌论坛中各位教授的倾囊相授和深入交流，正是基于他们不断地探索和思考，才能够更加坚定我们在乳腺癌诊疗道路上持续前进，为乳腺癌治疗铸就美好未来。
排版编辑：winnie
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