靶向 CD3 和 CD20 的双特异性抗体 (BsAb，双抗)是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者治疗的新里程碑，在既往多线治疗患者中表现出显著的单药疗效，包括国内已上市的格罗菲妥单抗（Glofitamab）和国外已上市的mosunetzumab、epcoritamab、 glofitmab。然而BsAb也可导致与 T 细胞活化相关的潜在严重毒性，尤其是细胞因子释放综合征 (CRS)，未来其广泛使用也对用药安全性提出了挑战，需要在预测、减轻和管理不良事件方面提供指导。
在临床试验中，关于BsAb 治疗相关的 CRS 和神经毒性的评价和治疗指南，多是参考CAR-T 细胞治疗和其他免疫效应治疗，但BsAb和 CAR-T 细胞治疗的毒性在时间、类型和严重程度方面存在显著差异。因此，淋巴瘤研究基金会(LRF)组成国际、多学科专家小组，他们具有在临床试验和非试验环境中使用 CD3xCD20 BsAb的经验，通过Delphi制定了专门用于评估和管理CD3xCD20 BsAb相关不良事件(AE)的专家共识建议。专家共识近日发表于《Blood》，通讯作者为纪念斯隆·凯特琳癌症中心Lorenzo Falchi教授。现翻译共识全文供参考，水平有限如有错误敬请谅解。
CD3xCD20 BsAb毒性总结
CD3xCD20 BsAb 给药后最常见的 AE 为CRS，CRS是一种以发热为特征的急性全身性炎症综合征，可并发低血压、缺氧、器官功能障碍或高炎症综合征。
BsAb的临床试验中均采用预防策略（如治疗开始期间递增剂量）以降低 CRS 风险（表1）。CRS的发生率、时间和发作因疾病亚型、BsAb产品、给药途径（静脉内与皮下）和给药方案而异（表1）。临床试验中的CRS 分级是根据2019年美国移植和细胞治疗学会 (ASTCT) 标准；大多数 CRS 为1级 (20%-50%) 至2级 (5%-29%)，但高级别CRS也有报告(1%-7%)。
BsAb的临床试验中也观察到神经毒性，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 和 ASTCT 标准进行记录，两者都是为了描述免疫效应细胞相关的神经综合征 (ICANS)。尚无证据表明接受 BsAb 治疗时出现神经毒性的患者的脑脊液 (CSF) 中存在循环 BsAb 药物分子、活化 T 细胞或增加的促炎性细胞因子。此外，已知大脑中的壁细胞（mural cells）表达CD19，但不表达CD20（CD3xCD20 BsAb的靶点）。与之一致，BsAb 治疗相关的神经毒性不常见，并且通常级别低于 CAR-T 细胞诱导的ICANS。此外，BsAb 试验的神经系统 AE 通常在临床上与 ICANS 不同，最常见的包括头痛和头晕。总体而言，ICANS样毒性（包括谵妄、书写困难、震颤、嗜睡、注意力不集中等）在各项研究中都很罕见 (1-8%)。
下文更详细地讨论的其他毒性包括肿瘤燃瘤反应（tumor flare reaction）、血细胞减少和感染性并发症。在临床试验中很少发生肿瘤燃瘤，只有不到3%的患者出现≥3级症状。血细胞减少常见于 BsAb 治疗后，尽管发病机制知之甚少，但很可能是多因素的（例如，与疾病受累、既往治疗和直接 BsAb效应）。8-19%的患者发生≥3级贫血和血小板减少，而26-38%的患者发生中性粒细胞减少。由于 B 细胞和 T 细胞损伤以及淋巴细胞减少的可能性，感染也是 BsAb 关注的问题，临床试验中观察到的感染并发症包括发热性中性粒细胞减少（< 5%的患者）、尿路感染、感染性肺炎和COVID-19。
关于CRS管理的建议
1.治疗前检查
专家小组建议在治疗开始前进行全面体格检查和常规基线实验室检查，包括全血细胞计数 (CBC) 及分类计数、全面代谢检查 (CMP) 和乳酸脱氢酶 (LDH)。细胞因子水平、铁蛋白、C反应蛋白 (CRP) 或其他炎症标志物的基线检测在预测 CRS 发生和严重程度方面的价值尚不清楚，在临床实践中应视为可选检测。
无需进行基线心脏超声或多门控采集 (MUGA) 扫描，应根据临床指征进行。虽然 BsAb 不会引起直接的心脏毒性，但基线心脏评价可能有助于了解患者的基线心脏储备和耐受 CRS 相关血流动力学变化的能力。从这个意义上说，如果已知有心脏合并症的患者发生1级 CRS ，可能需要更积极的管理，以避免发生血流动力学不稳定（在较高级别 CRS 中有观察到）。最后，了解基础心脏病可能会影响治疗位置的决策，因为在门诊进行液体复苏可能有困难。
虽然还需要更多的证据来进一步确定与 CD3xCD20 BsAb 相关的毒性风险最高的个体，但对于无法耐受毒性的患者（例如，患有合并症或高龄的患者）或具有高危疾病生物学特征的患者（例如，疾病负荷高或存在循环疾病的患者），该风险可能更高。在明确定义风险之前，更密切的监测可能对这些患者人群有益。
2.CRS 的评价、识别和管理建议
2a.治疗前
在开始 CD3xCD20 BsAb 治疗前，应讨论 CRS 的早期诊断和管理计划。患者可能不需要保持在与治疗机构的特定距离内，但应确定附近医院具有 ICU 且随时有至少2剂托珠单抗。专家小组的一些成员建议，如果可能，患者在剂量递增期间应在治疗机构停留2小时。发展由医生、高级执业医师、注册护士和药剂师组成的“BsAb团队”，可能会改善护理和决策。应建立肿瘤门诊小组与医院系统之间的关系，以确保及时沟通，并在需要时提供适当的药物和住院支持。
2b.患者教育和监测
应向患者及其护理人员提供关于毒性监测和管理的教育资源，包括但不限于关于 CRS 和神经毒性体征和症状的教育材料、医疗保健团队联系信息和生命体征自我监测说明（例如测量体温），说明应包括详细信息，例如什么情况下需要打电话给谁，以及何时直接到预先确定的急诊科 (ED) 就诊（图1）。特别是，应强调监测缺氧或低血压的特定生命体征变化（例如，发热>38℃）和临床症状，即使没有脉搏血氧计和血压袖带进行家庭检测。如果在家中出现症状，患者应获得联系电话，以便有效分诊。还应教育呼叫中心工作人员及时适当地对症状进行分诊，应记录患者的基线生命参数（体温、脉搏血氧饱和度和血压），并在治疗开始前提供给患者或护理者作为基线值。应教育患者及其护理人员（如有能力）在医疗保健环境之外监测并记录 CRS 的生命体征和症状。
专家小组建议患者使用温度计进行家庭温度监测。血压袖带和脉搏血氧仪可用于额外的家庭监测（如可用），但专家并未普遍推荐家庭使用。大多数专家建议，在门诊每次递增剂量给药后48小时内，应指导患者每天在家中监测3次体温；对于高危患者和社会支持较少的患者，专家小组建议，在递增给药期给药后24小时（或48小时）应考虑电话联系，以随访生命体征并询问其他症状。BsAb团队的所有成员都可以并且应该根据具体的实践培训方案、舒适度和人员配备来协助进行监测和管理。还强烈建议携带钱包卡并标明 BsAb 的潜在 AE 和适当的联系信息。
2c.治疗位置
现有临床资源和基础设施在地理上存在差异，在 CRS 风险最高期间，可能会在门诊亦或住院中监测CRS。监测的中心通常应遵循说明书，并应针对每个临床研究中心的能力。如果患者居住在远离治疗机构的地方，也可以考虑在每次递增剂量后住院24小时。无论如何，最重要的是建立工作流程，以便在需要时升级 CRS 治疗。尽管说明书未要求，但当在门诊进行递增给药时，临床医生应考虑在给药后1-2小时监测患者，以及如果发生CRS，必要时考虑入住或转入急诊科。机构电子健康记录系统（如有）可用于提醒医护人员了解患者在接受 BsAb 治疗且存在 CRS/神经毒性风险。此外，机构可以与邻近的急诊科工作人员密切合作，进行 CRS 和神经系统 AE 的识别和急性管理的教育。
2d.前驱用药
如表1所述，应根据每种 BsAb 的说明书进行前驱用药，包括使用预防性皮质类固醇。通常首选地塞米松，因为CRS 的发生率低于其他皮质类固醇。如果未发生CRS，则可在第2周期完成后停用给药前和给药后的皮质类固醇。
2e.CRS的管理
BsAb 静脉输注时发生的发热可能难以与输液反应区分。在这些情况下，考虑到可能发生更严重的CRS，专家小组建议在该治疗日暂停输注。
不同级别CRS的特征见表2。专家小组认为，可在门诊启动1级 CRS 的管理，并应根据具体情况考虑转诊至诊所或急诊科。应指导患者在发热发作时服用对乙酰氨基酚/扑热息痛（A/P）（例如650-1000 mg）或其他退热药（例如非甾体抗炎药）。对于无任何其他相关症状的复发性发热（例如，首次发作后≥6-8小时），可重复使用退热药。
部分专家建议，对标准退烧药无效或复发（例如6-8小时内）的发热患者可接受地塞米松（例如 10mg 剂量），但也可以考虑继续观察。专家小组的许多成员建议在开始治疗前向患者提供地塞米松的家庭处方（例如10 mg），以便在发生 CRS时服用。在这种情况下，患者应在与治疗护理团队讨论后才能服用地塞米松；如果患者能够监测生命体征（包括血压或血氧饱和度）且为正常（体温除外），则可以考虑地塞米松居家给药，但通常建议随后进行门诊评价评估。专家小组的其他成员则推荐在亲自评估后才给予地塞米松。对于无法在家中监测生命体征的患者，建议在预先规定的医疗中心进行及时评估。
对于地塞米松治疗后发热仍持续或复发的患者，应在医疗机构进行评估。地塞米松可以每24小时给药一次，直至症状消退，继续监测并得到医疗团队的指导。对于 CRS 并发症风险较高的患者（如上文定义），专家小组建议在专门诊所或急诊科进行紧急当面评估。专家组建议，对于接受退烧药和地塞米松治疗但仍有持续症状（>48小时）的1级 CRS 患者应考虑抗细胞因子治疗。托珠单抗是 BsAb 临床试验中使用最多的抗细胞因子药物，也是专家小组推荐的药物。对于所有发热患者，应始终考虑其他病因，包括感染。
2级 CRS 患者的管理应紧急进行，并在医疗机构进行，通常为急诊科。除继续使用对乙酰氨基酚/扑热息痛外，患者应在症状持续存在时接受地塞米松治疗，剂量至少为10mg，至少每12小时一次。低血压是2级 CRS 的明确特征之一，应通过静脉液体推注进行纠正，并根据患者的心脏和肾脏储备调节 IV 液体的量和速率。虽然2级 CRS 的治疗中心可能不同，但如果在门诊对患者进行评价，应密切监测，一旦CRS 恶化则须住院。一般情况下，患者将转诊至住院进行持续管理。
对于可能存在重度 CRS 高风险的患者，例如地塞米松给药后持续存在2级 CRS 的患者，或CRS存在预后不良风险的患者（例如伴合并症的患者），专家组建议早期添加抗细胞因子治疗（例如托珠单抗），以防止进展为高级别CRS。以下患者也可考虑使用托珠单抗：在 BsAb 给药后接受皮质类固醇作为 CRS 一级预防时发生2级CRS（按照 epcoritamab 和 odronextamab 的建议）。格罗菲妥单抗和 mosunetuzumab 的 EMA 说明书表明，每起 CRS 事件的托珠单抗给药不应超过2次（至少间隔8小时），或6周内不应超过3次。
如果在6周内需要超过3次给药，应考虑其他抗细胞因子治疗（例如anakinra，一种 IL-1 受体拮抗剂）。虽然抗细胞因子治疗在难治性 CRS 患者中广泛应用，但专家组也强调，目前尚缺乏关于未接受抗细胞因子治疗的2级 CRS 患者结局的数据。此外，专家组指出，尚无抗细胞因子获批用于治疗 BsAb 相关 CRS。
3级 CRS 是医学急症，应及时积极治疗。如果患者尚未入住ICU，应转至ICU，并开始或继续使用退热药和皮质类固醇（见表2）。在这种情况下，尚未确定皮质类固醇的最佳类型、剂量和给药方案，不同的中心已成功使用不同的方案。
除抗细胞因子治疗外，常用的给药方案包括地塞米松 10mg 静脉给药，每6小时一次。尚无确凿证据支持在 CRS 期间改变抗细胞因子药物；可如上所述重复给予托珠单抗，在托珠单抗最大剂量给药后可考虑其他抗细胞因子治疗。应根据当地机构实践，使用血管加压药和高级氧疗进行血流动力学和呼吸支持。应持续积极治疗至 CRS 消退至≤1级。专家小组建议逐渐减少皮质类固醇剂量，而非突然停药。
如果出现非典型 CRS 表现（例如，尽管采取适当的支持性措施，但 CRS 样症状仍持续≥1周；发热性疾病超出正常的 CRS 时间范围，或伴显著的器官功能障碍），专家小组建议进行诊断检查以排除其他可能诊断，如感染或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)/巨噬细胞活化综合征 (MAS)。鉴于缺乏后者的经验，小组建议BsAb 相关 HLH/MAS 的评估和管理应遵循免疫效应细胞相关 HLH 样综合征 (IEC-HS)。
4级 CRS 是罕见但危及生命的并发症，应在患者的治疗目标范围内进行积极和一致的管理。3级 CRS 管理的所有支持性措施均应继续进行，皮质类固醇治疗可增加，部分作者支持地塞米松以 20mg 每6小时一次的剂量作为有效方案，并联合抗细胞因子治疗。如前所述，应加强血管加压药支持和氧疗，以支持心肺功能。虽然部分研究者在类固醇难治性 CRS 病例中使用高剂量 IV 甲泼尼龙重复给药（即，每日1000mg持续2-3天），但没有得到对照研究的支持。积极治疗应持续至 CRS 消退至≤1级，不应突然停止皮质类固醇治疗，但应根据医生判断逐渐减量。
2f.剂量调整和再治疗
关于 CRS 发作后的剂量调整、给药中断或延迟、再预激（例如重复递增给药方案）以及实施预防措施，专家组建议临床医生参考各 BsAb 的处方信息。同样，应参照说明书，确定发生高度毒性（如CRS）后使用 BsAb 再治疗是否适当。
2g.社区肿瘤学观点
淋巴瘤治疗的进展将促进实践的改变和新型疗法的使用。例如现成产品，如CD3xCD20 BsAb，有可能使在社区接受治疗的淋巴瘤患者获益（如可用）。社区肿瘤学实践可考虑咨询附近的社区或学术中心，以帮助进行剂量递增（此时 CRS 风险最高），尤其是在当地机构无法获得用于 CRS 紧急评价和管理的资源时。使用这些疗法可能会促进社区和学术中心之间的合作，并允许患者在居住地附近获得新型疗法。
神经毒性的识别、评估和管理
在 BsAb 临床试验中，神经系统 AE 并不常见，因此不需要对基线时神经系统检查正常的无症状患者进行常规神经系统检查。同样，专家小组不建议对无症状患者限制驾驶。但应教育患者和护理人员神经毒性的潜在表现，并监测神经功能状态较基线的任何变化。如果出现与 BsAb 相关神经毒性一致的神经系统体征和症状，专家组建议遵循 CAR-T 细胞治疗的ICANS 分级和管理指南（表3）。
BsAb 相关神经毒性应通过多学科管理，考虑神经学受累，并根据临床表现的严重程度，由具有 ICANS 治疗专业知识的重症监护医师和/或神经重症监护医师进行。此外，一旦发生 BsAb 神经毒性，临床医生应考虑额外的皮质类固醇预防治疗、住院（如适用）并在后续给药后进行密切监测。最后，鉴于其罕见性，应始终考虑神经系统结果的其他病因，并根据需要进行适当的评估和治疗。
其他毒性的评价和管理
肿瘤燃瘤反应
BsAb 治疗中很少发生肿瘤燃瘤反应，其特征是淋巴瘤病灶短期体积增大并伴有红斑、疼痛和发热，并可导致局部压迫或器官功能障碍。与 CRS 一样，最常发生于BsAb 首次给药或首次目标剂量给药后，且可能与 CRS 的其他症状同时发生。对于靠近重要结构（如气道或纵隔）的大肿瘤病变患者，采取适当缓解措施至关重要。如果在基线时存在重要器官损害，则在某些情况下可考虑对高风险部位进行放疗。这些患者需要密切监测，考虑住院给药，并考虑在有经验的中心与适当的团队（例如耳鼻喉科）咨询。肿瘤燃瘤反应通常对皮质类固醇治疗反应迅速。
血细胞减少
治疗期间出现中性粒细胞减少的患者可考虑使用生长因子支持治疗。应考虑按照说明书暂停 BsAb 治疗，并平衡患者的疾病控制与中性粒细胞减少相关风险。对于担心基础淋巴瘤引起血细胞减少的患者（因骨髓浸润或器官肿大伴死骨形成[sequestration]），可继续双特异性抗体治疗。若血小板减少和发热同时发生，应注意潜在的出血风险增加，依照机构输血规范治疗贫血或血小板减少，并根据说明书考虑暂停给药。
感染
活动性感染患者应暂停治疗，尤其是并发活动性感染和免疫细胞刺激可能增加免疫毒性的风险和严重程度。COVID-19感染患者应按照当地机构指南进行管理；由于显著的 B 细胞耗竭，许多患者的COVID 阳性延长，专家小组建议与感染病专家进行个体化沟通，以确定可能需要的其他治疗和恢复治疗的适当时间。最后，与其他 B 细胞耗竭疗法一样，低丙球蛋白血症可见于接受 BsAb 治疗的患者。应定期监测免疫球蛋白水平，此外应根据机构标准，复发性感染患者应考虑 IV 免疫球蛋白替代治疗。
专家小组普遍推荐预防耶氏肺孢子菌肺炎 (PJP) 和水痘带状疱疹病毒 (VZV)，尤其是如果患者既往接受过淋巴瘤治疗且在递增剂量期接受类固醇预防。虽然尚未确定预防的持续时间，但专家小组部分成员建议在治疗中止后继续预防长达6个月。对于有潜伏性乙型肝炎病史的患者，建议使用与其他 CD20 靶向治疗相同的特异性抗病毒治疗。尽管接受 BsAb 的患者的疫苗应答可能受损，但专家组也建议患者按指示接种标准疫苗，包括流感和 COVID-19 疫苗。
肿瘤溶解综合征
目前没有迹象表明 BsAb 后发生肿瘤溶解综合征 (TLS) 的风险与其他治疗存在显著差异，因此专家组建议按照淋巴瘤患者的标准手段进行 TLS 风险评估。应根据疾病组织学、肿瘤负荷和基线肾功能等因素对风险增加的患者进行肿瘤溶解综合征监测和预防。
讨论
多个CD3xCD20 BsAb 已获批用于治疗惰性或侵袭性 B 细胞 NHL 患者，并将越来越多地被学术和社区实践医生采用。虽然这些药物的常规临床值得期待，但其独特的毒性特征应得到医疗治疗团队的识别。具体而言，尽管通常为轻度，但 BsAb 相关 CRS 可导致可能危及生命的并发症，因此需要警惕和主动监测和管理。
CAR-T 细胞和 BsAb 治疗中观察到的神经毒性存在关键差异，并具有实际的管理意义。具体而言，考虑到 CD3xCD20 BsAb 的 ICANS 样毒性发生率较低，不建议无症状患者定期进行神经学评估、脑病检测和驾驶限制。
然而还有几个考虑因素值得强调。首先，最重要的是要注意，这些建议可能不适用于所有情况，不应替代个体化临床判断，尤其是对于患有合并症而更难耐受或管理高级别 CRS的患者；此类患者应更积极地监测和管理早期CRS，并在极端情况下考虑替代疗法。
其次，这些建议可为临床医生提供最新指导，但会持续更新，专家组和 LRF 会在获得更多信息或药剂后更新共识。第三，为了更好地了解 CD3xCD20 BsAb 给药后重度毒性的患者和疾病相关风险因素，仍有许多工作要做。风险分层工具的开发和完善可能允许在不久的将来提出更具体的监测和管理建议。此外，更深入地了解这些药物的 CRS 和神经毒性机制可能会改善治疗方案。
最终，BsAb可能在广泛的淋巴瘤亚型和临床环境中显著改变治疗范例，因此需要继续研究其毒性和疗效，并努力收集可用于为临床医生和研究人员生成广泛适用的指南的更多信息，以优化部署这些可能改变实践的治疗。也饿希望本指南有助于促进血液/肿瘤界采用BsAb。
苏公网安备32059002004080号
