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【患者招募】MSLN-CAR-T细胞疗法招募晚期卵巢癌患者！

01月25日

来源：沈杨大夫

患者招募

评价抗MSLN嵌合抗原受体自体T细胞 注射液

治疗晚期卵巢癌患者的 安全性、 耐受性、 药代动力学特征及初步疗效的

开放、单臂的临床研究

联系方式

研究中心

东南大学附属中大医院

联系地址

南京市鼓楼区丁家桥87号

联系人 / 电话

单老师（18896516895）

徐老师（17705156388）

丁老师（17768111042）

附言

免疫治疗背景

免疫治疗在 2013 年被 Science 杂志评为 癌症治疗方面的十大科技突破之一，其中最具代表性的 嵌合抗原受体技术（CAR 技术）自首次应用于临床试验以来备受关注。 第一代 CAR-T利用基因工程技术改造人体自身 T 细胞（加入识别肿瘤的结合区,scFv），使其可以无需主要组织相容性复合体(MHC)参与仍能特异识别肿瘤细胞并将其杀伤，但由于缺乏共刺激信号，T 细胞难以在体内持久存活； 第二、三代 CAR-T加入了T细胞激活所需的信号区（CD28、CD137等），克服共刺激分子表达减少导致的免疫逃避，维持 T 细胞的活化增殖使其能更有效地清除肿瘤。新英格兰杂志 2013年曾报道，2 例复发难治性急性淋巴细胞白血病患者在接受抗 CD19 CAR 修饰的 T 细胞过继输注的治疗后获得 完全缓解（CR），CAR-T 为难治和复发患者延长生存、改善预后提供了新的治疗选择，有极大的临床应用前景。

嵌合抗原受体(CAR)的一般结构:

嵌合抗原受体 (CAR)是一种重组抗原受体，同时具有结合抗原及激活 T 细胞的功能。根据 CAR 所处 T细胞位置的不同，将 CAR 分为 3部分:胞外区、跨膜区和胞内区。CAR 的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原识别区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的 scFv 段），一个胞外饺链区，一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择及胞内信号区的选择是 CAR 设计中最关键的两个环节，其中目标抗原的选择决定了 CAR 的特异性，而胞内信号区的选择在有效性以及基因改造 T细胞自身的安全性来讲都是关键的决定因素。

CAR-T 疗法治疗原理:

通过基因工程将识别肿瘤相关抗原 (TAA)的 scFv 和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM，通常为 CD3C或 FceRIy）”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过基因转染技术将其转染到受试者的 T 细胞内，使受试者 T 细胞表达肿瘤抗原受体，然后进行纯化和大规模扩增，最后将经多项指标监测合格的 CAR-T 细胞按预期剂量回输受试者体内。CAR-T 细胞表面特异性受体与肿瘤细胞表面的抗原识别、结合后，经信号转导途径激活 T 细胞，释放颗粒酶、穿孔素及多种细胞因子引发肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤效应。

CAR-T疗法的潜在优势

CAR-T 疗法相较于其他形式的免疫治疗，其优势如下:

（1）更有效 ：鉴于很多肿瘤细胞表达的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的 CAR 基因构建一旦完成即可被有效地利用；

（ 2）更持久 ：CAR-T 疗法被赋予了一种 MHC 非限制性的识别、活化增殖的方式，作为一种“活药物”具有免疫记忆功能，能提高抗肿瘤持久性；

（3）更广泛 ：CAR 不仅可以利用肿瘤蛋白质抗原，还可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原的靶点范围。

KT032 优势

KT032 是一种靶向间皮素的基因修饰自体 T细胞药物，利用编码 CAR 的转基因重新编程患者自身的 T 细胞，通过识别并杀伤表达间皮素的恶性肿瘤细胞，通常在卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等实体肿瘤细胞膜上高表达间皮素蛋白。KT032 细胞注射液嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)包括激活单元 DAP12全长蛋白、胞内共刺激域 4-1BB，由识别单元与激活单元组合形成并联结构。其中识别单元包括Anti-MSLN scFv、饺链区、截短 KIR2DS2;激活单元由全长 DAP12 与 4-1BB 胞内区融合而成。KT032 使用一种新的主信号 (DAP12)代替了目前通用的 CD3，同时将原先的串联信号结构改成了 更加接近天然免疫受体的多链并联结构，有利于 激发持续性CAR-T活化。

KT032 结构主要具有以下优点:

（1）DAP12 替代 CD3，实现了 CAR-T在肿瘤微环境中正常生存与功能发挥；

（2）ITAM 数量减少，加之“识别后方能激活”的机制，使得 CAR-T 的安全性显著提升，存续性升高。

MSLN-CAR-T细胞疗法

期待晚期卵巢癌患者家属联系入组！