尽管随着新药的批准，急性髓系白血病（AML）的治疗取得了相当大的进展，但复发和难治性（R/R）疾病仍然是一种常见的临床问题，预后较差。这类难治患者需要评估是否适合接受异基因HSCT，这是目前治愈概率最高的方法。同时，为降低移植前的疾病负担，需要采用挽救性化疗。新型疗法如酪氨酸激酶抑制剂等可能作为移植前过渡治疗，或作为老年不适合移植患者的治疗手段之一。来自德国的Felicitas Thol教授，在2015年与2024年以相同的题目《How I treat refractory and relapsed acute myeloid leukemia》在Blood杂志上发文，旨在深入探讨治疗难治性/早期复发性AML的方法，并讨论不同临床状况和分子谱的患者治疗方案。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。
临床实例3：MRD复发后治疗方案的变更
诊疗经过1
患者，女性，52岁，被诊断为NPM1突变型AML。进一步检查发现染色体核型正常，FLT3（FLT3-ITD，等位基因比例低，为0.21）和TET2突变。根据2017年ELN分级标准，将本病归为良好危险度。给予“7+3”方案联合米哚妥林治疗，获得完全缓解（CR）。考虑到良好的缓解和低危特征，患者接受了3个周期的中剂量阿糖胞苷治疗，米哚妥林作为巩固治疗。按照ELN MRD工作组推荐的方法，采用实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测患者骨髓和外周血NPM1突变转录本的MRD，患者获得MRD阴性。然而，完成巩固治疗后1年，患者检测为MRD阳性，骨髓中NPM1突变水平≥400/ABL×104，外周血中NPM1突变水平≥600/ABL×104。
临床问题
MRD复发的意义是什么，我们在临床上如何应对以预防形态学复发?
讨论
随着MRD检测技术的标准化和共识建议的制定，MRD评估正在被应用于常规临床实践。目前主要的MRD检测方法有流式细胞术（MFC）和RT-qPCR，后者仅适用于部分遗传学异常的白血病（如NPM1突变和核心结合因子白血病）。新一代测序（NGS）技术在MRD检测中应用也日益受到关注，但由于存在一些挑战（如克隆造血的影响），该方法尚未建立为常规检测手段。根据欧洲白血病网（ELN）的建议，我们采用RT-qPCR检测NPM1和核心结合因子突变，采用MFC检测其他类型的白血病。NGS-MRD结果不应作为单独的依据用于临床决策。
本例患者诊断时检出3个突变（NPM1、FLT3-ITD和TET2）。NPM1是稳定的MRD标志物，复发时很少丢失。RT-qPCR可高敏感检测NPM1突变（10-4~10-5数量级），是理想的MRD标志物。而TET2等突变属于克隆造血标志物，通常存在于缓解样本中，不适合作为MRD标志物。相比之下，FLT3-ITD是良好的MRD标志物。面对CR/完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）/完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）患者，当RT-qPCR连续两次检测到MRD阳性或拷贝数增加1个对数级时，需要快速进行临床确诊。
尽管目前没有针对MRD复发的标准治疗，但我们会为所有符合条件的患者寻找供者准备移植。例如NPM1突变型白血病，当NPM1突变水平≥200/ABL×104时，所有36例患者均发生复发。一项随机研究也证实，相比仅临床观察，监测NPM1和FLT3-ITD的MRD具有生存获益。因此，当NPM1突变拷贝数超过200/ABL×104时，我们建议所有适合的患者进行异基因HSCT。
诊疗经过2
在检测到MRD后4周，患者出现形态学复发。分子生物学分析发现NPM1、FLT3-ITD（等位基因比例增加至2.7）和TET2突变，以及NRAS的一个新突变。吉瑞替尼（Gilteritinib）单药治疗以120 mg/d的剂量开始。获得CRi后，对1例匹配的无关供者行异基因HCT。异基因HCT后的管理包括索拉非尼治疗。FLT3-ITD阳性AML患者在异基因HCT后接受索拉非尼维持治疗已被证明可延长总生存期（OS）。患者在异基因HSCT后180天达到CR。
临床问题
一线治疗以及突变谱如何影响复发时的治疗方案?
讨论
克隆进化是复发的常见现象。因此，重复的分子分析对于确定白血病克隆的变化非常重要。本例患者在复发时出现了克隆进化，FLT3-ITD等位基因比例从0.21上升至2.7，这通常是由于拷贝中性丢失所致。然而，之前接受米哚妥林治疗后复发的患者中，也有很高比例在复发时失去了FLT3-ITD克隆，这强调了复发时进行分子检测的必要性。
吉瑞替尼是一种FLT3抑制剂，已被FDA和EMA批准用于治疗FLT3突变阳性的难治/复发性急性髓系白血病（R/R AML）。一项吉瑞替尼R/R AML的1/2期临床试验显示了令人鼓舞的结果。在FLT3突变阳性的患者中显示出显著的抗白血病活性，这为在FLT3突变阳性的R/R AML中开展随机III期试验铺平了道路，比较吉瑞替尼单药治疗与医生选择的常规挽救治疗。结果显示，与化疗组相比，吉瑞替尼组中位生存时间显著延长（9.3个月 vs 5.6个月）。
然而，这些结果也表明，吉瑞替尼并不能使大多数患者达到长期缓解。需要注意的是，这些试验都是在米哚妥林成为FLT3突变阳性AML的一线标准治疗之前进行的。因此，在III期试验中，只有5.7%的患者在一线治疗期间接受过米哚妥林。一项回顾性分析比较了之前有无接受过米哚妥林或索拉非尼治疗对吉瑞替尼疗效的影响，结果显示尽管之前接受TKI治疗的患者缓解时间较短，但吉瑞替尼组中位生存时间的优势趋势仍然存在。
本例患者在异基因造血干细胞移植后接受了索拉非尼维持治疗。两项随机对照试验研究了索拉非尼作为移植后维持治疗，结果均显示索拉非尼组复发率显著降低，生存时间显著延长。另有一项III期试验比较了异基因移植后吉瑞替尼维持治疗与安慰剂对照，结果显示仅在移植前/后MRD阳性的患者中，吉瑞替尼维持治疗组无复发生存显著延长。这提示我们移植后TKI的维持治疗可能需要根据MRD结果进行个体化调整。
临床实例4：R/R患者接受阿扎胞苷联合维奈克拉后进展
诊疗经过
患者，男性，75岁，诊断为AML（无其他特殊诊断）。细胞遗传学分析显示了8号染色体三体，以及IDH2、ASXL1和NF1基因的突变。患者接受了阿扎胞苷联合维奈克拉（AZA/VEN）的治疗，一个治疗周期后达到CRi。之后，患者随机再次接受了12个周期的AZA/VEN治疗，并根据个人意愿休息了10周的“药物假期”。当患者想要重新开始治疗时，癌症已经复发，外周血涂片上有35%的原始细胞。此时的突变谱分析显示，初诊时存在的所有突变均呈阳性，并且在TP53基因中检测到了新增突变。
临床问题
R/R AML患者接受AZA/VEN治疗后的前景如何，有哪些治疗选择?
讨论
对于不适合接受强化化疗的患者， AZA或地西他滨联合VEN已成为标准治疗。但这一联合治疗对大多数患者并非治愈性的，几乎所有患者在治疗过程中最终都会复发或产生耐药性，即使是初期反应良好的患者也不例外。然而，在携带NPM1突变的AML患者亚组中，大多数患者可达到微小残留病（MRD）阴性并获得良好预后。
不幸的是，HMA/VEN治疗后复发的患者生存较差。一项回顾性研究显示，41例HMA/VEN后复发患者的中位总生存期仅为2.4个月。与未接受挽救治疗相比，挽救治疗并未显著延长生存期。如果患者在HMA/VEN初治后体能状态改善，符合异基因造血干细胞移植条件，应考虑在复发前进行此项治疗。
本例患者在初诊和复发时均携带IDH2突变。对于IDH1和IDH2突变阳性的患者，目前已有批准的靶向治疗药物。这些药物基于临床试验显示了一定的缓解率和生存期改善，但在大样本随机对照研究中，与标准治疗相比并未显示生存优势。问题在于，这些试验多在HMA/VEN治疗失败之外的环境中进行。因此，靶向治疗用于HMA/VEN治疗失败患者的疗效仍有待确定。
现阶段，HMA/VEN治疗失败患者亟待新型疗法以突破现在的治疗困境。靶向巨噬细胞免疫检查点CD47或是一种可行的治疗策略。CD47是一种“不要吃我”信号，靶向抑制CD47可以促进巨噬细胞对白血病细胞的吞噬。但在一项与AZA/VEN联合应用的复发/难治AML研究中，抗CD47抗体magrolimab的疗效不佳，提示在HMA/VEN治疗后进展的人群中，基于CD47的治疗策略仍需改进。总体而言，HMA/VEN治疗失败患者的治疗现况不容乐观。
临床实例5：异基因HCT治疗后复发的临床应对策略
诊疗经过
患者，男性，65岁，在常规血液分析中观察到持续性全血细胞减少时接受了骨髓活检。诊断性检查显示AML伴骨髓增生异常相关改变。骨髓细胞减少，原始细胞占20%;细胞遗传学分析提示复杂核型;分子筛查发现TP53、DNMT3A和NRAS基因突变。该患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1分，且无相关合并症，因此被认为适合接受强化化疗。1个周期CPX-351后，患者获得CR。考虑到患者的高危遗传学特征，患者接受了来自匹配的无关供者的异基因HCT。不幸的是，患者在异基因HSCT后5个月复发。
临床问题
该患者接受异基因HSCT后，我们如何预防复发?如果复发，我们可以做什么?
讨论
如果预测复发风险超过35-40%,则通常建议符合条件的AML患者在第一次完全缓解（CR1）期接受异基因HSCT。近期研究表明，与非移植治疗相比，异基因移植改善了TP53突变MDS患者的总体生存，生存获益与TP53等位基因状态无关。然而，尽管异基因移植是预防复发最有效的巩固治疗，但在高危AML患者中，移植后复发率仍可高达45-55%;在TP53突变患者中，该比率甚至更高。移植后复发预后极差，2年生存率仅14-25%,极少见到长期治愈。移植后早期复发（即移植后6个月内）的患者预后尤为恶劣。因此，通过选择最佳的诱导治疗方案，在移植前获得质量更高的缓解非常重要。正在进行中的随机试验正在比较强化化疗和AZA/VEN作为诱导治疗的疗效。I/II期试验的初步数据提示，抗CD47单抗magrolimab对高危AML（包括TP53突变）可能具有较高活性。然而，一项比较AZA/VEN与AZA联合magrolimab一线治疗TP53突变AML的关键研究因无效而提前终止。
在临床试验范围之外，这种情况下还没有标准疗法。我们的目标是尽快减少免疫抑制治疗，并将供者淋巴细胞输注（DLI）纳入治疗计划，以引起移植物抗白血病效应。DLI可与其他疗法联合使用，如强化化疗、阿扎胞苷、靶向治疗等，但需要密切监测移植物抗宿主病的发生。
目前，R/R AML患者的治疗方案不断发展。然而，在临床前和临床水平上仍有大量的工作需要完善，才能使此类患者的前景和预后得到明显改善。
图 临床诊疗路径
THOL F, SCHLENK R F, HEUSER M, GANSER A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia [J]. Blood, 2015, 126(3): 319-27.
排版编辑：Amiee
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