首页 > 文章详情

JTO | NSCLC的免疫相关毒性：当前技术水平和新出现的临床挑战（下）

01月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICI）已成为治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的标准药物；然而，其使用中的关键限速步骤是发生主要归因于药物诱导的T细胞失调的一组独特炎性副作用的风险，称为免疫相关不良事件（irAE）。irAEs的识别、诊断和管理已成为临床实践的关键，其潜在的高度毒性影响着治疗决策。本文总结了标准ICI方案的常见和严重毒性，重点关注新兴NSCLC治疗环境中的特殊考虑，如围手术期治疗、胸部放疗（RT）、ICI/靶向治疗组合的使用以及副肿瘤综合征患者。此外，还讨论了未来的发展方向，包括irAE的诊断、管理和预防的新进展，以及这可能对胸部肿瘤学产生的影响。

肺癌免疫治疗的新挑战

围手术期免疫治疗

新辅助IO和化疗-IO在可切除的早期NSCLC中的作用是新建立的标准治疗。在一项初步前瞻性临床试验中，IB至IIIA期可切除NSCLC患者在手术前给予两剂新辅助纳武利尤单抗，45%的患者（n=9/20）有主要病理反应（<10%活肿瘤细胞），只有1例患者（0.04%）出现≥3级毒性。在这项工作的基础上，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的2期NEOSTAR试验显示，联合治疗组50%的患者出现主要病理反应，与单药治疗相比，ICI诱导的毒性水平不明确。这些数据在新辅助IO的安全性和有效性方面具有广阔的前景。在同一项研究中，观察到了一种独特的淋巴结免疫反应现象，即最初放射学检查阴性的淋巴结在接受新辅助ICIs治疗后变得肿大和/或对氟脱氧葡萄糖摄取增加，并且在组织学上出现了肉芽肿性变化——这可能是在这种情况下的一种新型免疫相关不良事件（irAE）。目前已有四项已发表或已发表的3期试验评估了NSCLC的新辅助化疗-IO：CheckMate-816、AEGEAN、KEYNOTE-671和NEOTORCH。与单药化疗相比，新辅助纳武利尤单抗联合铂类化疗（CM816）的完全病理缓解率更高，为 24.0% vs 2.2%，接受化疗IO的患者中，3.5%的患者发生3-4级irAE，而单独化疗的患者为36.9%，最常见的高级别毒性为血清脂肪酶升高和发热性中性粒细胞减少。在KN671中，新辅助帕博利珠单抗联合化疗后手术切除和帕博利珠单抗辅助治疗早期可切除NSCLC治疗组与对照组相比，在24个月时具有显著的无事件生存获益（62.4% vs 40.6%）。然而，治疗组中有44.9%的人经历了≥3级的毒性（1% 5级），而对照组的这一比例为37.3%（0.8% 5级）。在其他成熟的3期研究的基础上，早期NSCLC患者也可以接受一期切除术，然后进行辅助化疗和一年的抗PD-（L）1 IO治疗。这是基于两项辅助研究——IMpower010 和PEARLS。在IMpower010的3期试验中，与安慰剂相比，在4个周期的辅助化疗后，在IB至IIIA期NSCLC切除患者中评估了阿替利珠单抗1年的辅助治疗。这导致肿瘤PD-L1高（>1%，≥50%）但毒性发生率较高的患者获得无病生存获益。阿替利珠单抗组22%的患者发生≥3级IrAE，对照组为11.5%，5 级毒性发生率为1.8%和0.6%。同样，PEARLS试验调查了帕博利珠单抗在IB至IIIA期NSCLC切除术中辅助治疗一年的情况。由于心源性休克、心肌炎和脓毒症，34%的患者出现高级别毒性，1%（4例患者）出现5级毒性。与仅使用新辅助治疗的方法相比，ICI诱导的与辅助IO相关的irAE的发生率更高。

免疫联合靶向

十多年来，EGFR突变和ALK重排NSCLC的一线靶向治疗一直是标准治疗，IO治疗导致这部分患者的预后典型较差。这尚未普遍扩展到所有癌基因驱动的 NSCLC，因为其他癌基因驱动的亚群中IO的反应各不相同。靶向治疗和IO的联合治疗正在积极研究中，疗效和毒性水平各不相同。尽管发现一些联合用药的毒性没有增加，包括吉非替尼或厄洛替尼联合抗PD-（L）1，但发现其他联合用药具有不可接受的毒性，如维莫非尼+伊匹木单抗。在该组合的1期试验中，所有4例指标病例均发生2-3级肝炎，包括2级颞动脉炎和3级皮疹，导致试验提前终止。在另一项评估度伐利尤单抗联合奥希替尼的1b期研究中，22%的患者发生了ILD。在接受每2周3mg/kg度伐利尤单抗治疗的患者组中，20%的患者发生任何级别ILD（10%≥3级），而接受10mg/kg剂量的患者为23.1%（7.7%为≥3级）。高ILD率导致了试验的结束。随后奥希替尼序贯PD-（L）1抑制剂的研究也显示，在完成ICI治疗后长达12个月，15%的患者出现严重的irAE，这表明即使药物之间有明显的中断，毒性风险仍然持续高。这些发现表明，TKI和ICI治疗给药的顺序以及TKI的选择似乎与协同irAE风险有关。

免疫联合放疗

根据3期PACIFIC试验，根治性放化疗后维持IO已成为III期NSCLC的标准治疗，却也带来了特定的毒性挑战。区分放射性肺炎和ICI-P具有特别临床意义。对接受RT、ICI和RT/ICI联合治疗的患者的CT图像的比较研究发现了许多潜在的鉴别特征，局限于一个区域/一个肺的清晰边界模式更有可能被RT诱导，而双侧模式和涉及三个或更多叶且边界模式不太明显的模式更有可能是ICI诱导的。基于特定成像的生物标志物的开发是一个正在进行的研究领域，包括CT影像组学特征。然而，在没有特异性体征或生物标志物的情况下，诊断在很大程度上仍是临床决定。

当RT/ICI联合使用时，辐射剂量、同侧给药量和总肺容积是肺炎的重要预测因子，尽管真实世界数据集中的总体发病率与PACIFIC相似。治疗前肺功能测试的变化也表明，如果ICI-P，治疗前一秒内用力呼气量降低可能是发展的危险因素，而慢性阻塞性肺疾病和当前/既往吸烟状态则不是。2期NICHOLAS试验显示，纳武利尤单抗联合放化疗导致更高的毒性水平，11.7%的患者发展为3-5级肺炎。

副肿瘤综合征

副肿瘤综合征是罕见的临床表现，由恶性肿瘤的潜在免疫机制引起，更常见于SCLC和胸腺恶性肿瘤，但也可能发生在NSCLC中，包括重症肌无力、脑炎、肌炎、高钙血症、纯红细胞再生障碍等。假设这些过程的病理生理学是自身抗体驱动的（重症肌无力中的抗乙酰胆碱受体）。虽然irAE主要被认为是T细胞介导的，但一部分患者可能会产生针对肿瘤特异性细胞内癌神经抗体的自身抗体。在已知副肿瘤综合征患者中给予ICI的安全性尚不清楚。在帕博利珠单抗治疗胸腺癌患者的2期试验中，副肿瘤综合征患者被排除在外。尽管如此，在这项仅涉及20名患者的小型研究中，高级别自身免疫性副作用的发生率为15%，这表明可能与副肿瘤功能障碍相关的某些肿瘤类型可能易患irAE。在SCLC的晚期IMpower133试验（卡铂/依托泊苷/阿替利珠单抗）中，副肿瘤综合征患者被排除在外。尽管如此，仍有39.9%的患者发生irAE，而安慰剂组为24.5%。在因ICI而发生神经系统irAE的患者中，在54.0%的患者中发现了神经元自身抗体，而针对细胞内神经元中间丝和蛋白磷酸二酯酶10A的自身抗体也与此有关。然而，关于在现有副肿瘤综合征患者中使用ICI的安全性或在新发ICI副肿瘤综合征患者中重新引入ICI的安全性的证据很少，需进一步研究。

免疫相关毒性的生物标志物：持续未满足的临床需求

目前仍需要鉴定生物标志物来预测或诊断irAE；然而，这因几个因素而变得复杂：包括各器官系统毒性病因的不同机制、肿瘤类型、治疗方案和治疗环境的差异。早期转化数据表明，ICI-P、ICI-甲状腺毒症、ICI-肾炎和ICI-心肌炎的机制存在差异。在ICI-P的情况下，已从治疗前BAL中检测免疫生物标志物，显示记忆T细胞增加、CTA-4表达降低以及BAL T调节细胞中CTLA-4和PD-L1表达降低，这可能与ICI-P有关。一项针对ICI-P患者的BAL样本的单独研究表明，致病性T辅助细胞会导致组织炎症和白细胞介素（IL）-23的产生，并降低CXCL8：CXCL10比率是一种潜在的机制。相比之下，ICI相关甲状腺功能障碍的机制研究已经确定了CTLA-4和抗PD-1表达对内分泌器官和T细胞介导的器官破坏的作用。另外，ICI前存在循环抗甲状腺抗体以及IL-1β、IL-2和GM-CSF水平较高与ICI甲状腺功能障碍的发生率较高相关。同样，在一项针对20名接受伊匹木单抗治疗的患者的队列研究中，7名患者出现了生化可检测到的抗垂体抗体（针对促甲状腺激素、促卵泡激素和促肾上腺皮质激素分泌细胞）和临床垂体炎，也提示抗体介导的过程。回到ICI诱导的肾炎的主要T细胞介导机制，其特征是肾小管间质T细胞淋巴细胞浸润;然而，肾小球肾炎和血管炎也可能发展。最近一项对五名ICI诱导的肾炎患者的肾活检研究显示，配对尿液样本中存在大量T细胞，这可能在长期ICI诱导的AKI的调查和治疗中成为潜在的新诊断靶点。心肌炎也至少部分是T细胞驱动的，最近的证据表明尸检研究中发现了克隆效应 CD8+T细胞。在ICI-肌炎患者中也检测到由α-肌球蛋白肽扩增的效应CD8+T细胞的存在，这细胞与患病的心脏和骨骼肌共享T细胞受体克隆型，表明α-肌球蛋白可能是ICI-心肌炎的重要自身抗原。这些发现虽然表明了常见的病因因素，但也可能因患者固有因素而进一步复杂化，对其他肿瘤类型的研究发现，生殖系编码的TRBV多态性和IL7种系变异等遗传因素可能在irAE的炎症反应和过度反应中发挥重要作用，这表明遗传生物标志物可能是未来的可能性。

结论

虽然IO通常比化疗更易耐受，但严重的irAEs可能致命，使用这些药物时必须谨慎。随着IO治疗的不断扩展，如新辅助ICI、与靶向治疗的联合以及同步RT/ICI，我们面临新的挑战，需要更加关注优化和完善irAEs管理。

责任编辑：TY
排版编辑：TY

参考文献

O'Leary CL,Pierce N,Patel SP,Naidoo J. Immune-Related Toxicity in NSCLC: Current State-of-the-Art and Emerging Clinical Challenges.J Thorac Oncol.2023 Nov 25:S1556-0864(23)02374-2. doi: 10.1016/j.jtho.2023.11.018.