2024年1月8日，国际肿瘤学顶刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）（IF:51.1）在线发表复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟、范蕾、王中华、马林晓曦、吴松阳、吴炅、余科达等学者的FUTURE-SUPER研究报告，这项题为“Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial”的研究，旨在探讨基于复旦分型的疗法在三阴性乳腺癌（TNBC）一线治疗中的疗效和安全性[1]，为该领域的临床实践提供了新的视角和治疗策略。
从基础研究到临床实践
TNBC基因图谱
复肿邵志敏教授团队历时5年研究，通过对465例中国TNBC患者的基因组学信息进行详细分析，于2019年绘制出全球最大的TNBC基因图谱，证实TNBC并非单一疾病类型，首先将中国TNBC患者进一步细分为四个亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型 (LAR)、基底样免疫抑制型 (BLIS)、间质型 (MES)。这一发现为精准治疗提供了新的方向，并由此破解TNBC“无靶点”的难题。
FUTURE伞形试验
为了进一步验证“复旦分型”的临床价值，并探索潜在的治疗靶点。邵志敏教授和王中华教授团队开展名为“FUTURE”的“伞形”前瞻性临床研究项目。该研究聚焦于经过多线治疗失败、多发转移、半年内复发的“难治性”TNBC患者。研究中，患者根据“复旦分型”被分为7个治疗臂，并分别接受针对性的治疗方案。
① HER2阳性的LAR型（A臂）：吡咯替尼+卡培他滨治疗；
② HER2阴性的LAR型（B臂）：雄激素受体拮抗剂+CDK4/6抑制剂治疗；
③ IM型（C臂）：PD-1单抗+白蛋白紫杉醇治疗；
④ BRCA1/2胚系突变阳性的BLIS型（D臂）：PARP抑制剂联合治疗；
⑤ BRCA1/2胚系突变阴性的BLIS型（E臂）：抗VEGFR靶向药联合治疗；
⑥ PI3K/AKT通路突变阳性的MES型（F臂）：抗VEGFR靶向药联合治疗；
⑦ PI3K/AKT通路突变阴性的MES型（G臂）：依维莫司+白蛋白紫杉醇。
总体疗效评估揭示显著进展：意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）显著提升至29.0%，疾病控制率（DCR）达到48.2%。在特定亚组中，A臂的ORR高达75%，而接受免疫治疗的C臂患者ORR达到43.5%，这一成果远超以往ORR为5%-10%的治疗效果。
一线拓展：FUTURE-C-Plus试验
继FUTURE研究C臂取得显著成效之后，邵志敏教授团队进一步推进了FUTURE-C-PLUS研究，将免疫治疗策略应用于一线治疗。该研究专注于评估法米替尼、卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇三联疗法在晚期IM型TNBC的疗效和安全性。在一线治疗的IM型患者中，该方案实现了高达81.3%的ORR。并且，公布的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据进一步证实了三药联合方案——法米替尼、卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇在复旦分型中的IM亚型患者中展现出卓越的疗效[2]。
基于亚型的精准治疗：FUTURE-SUPER研究
FUTURE-SUPER研究，旨在进一步评估基于亚型的治疗在晚期TNBC一线治疗中的疗效。
FUTURE-SUPER研究重磅结果公布
该单中心非盲随机对照二期临床研究（NCT04395989）于2020年7月28日至2022年10月16日入组年龄18～70岁、体力状态评分0～1分、经组织病理学确认、尚未治疗的TNBC复发或转移性女性患者139例。根据复旦分型将患者分为五个队列（1∶1）。
对照组（70例）给予白蛋白紫杉醇（每28天第1、8、15天每平方米体表面积100mg，静脉注射）单药治疗。
试验组（69例）根据复旦分型给予白蛋白紫杉醇＋相应药物联合治疗：
LAR HER2突变患者：联合吡咯替尼（每天400mg，口服）;
LAR和MES PI3K/AKT突变患者：联合依维莫司（每天10mg，口服）;
IM患者：联合卡瑞利珠单抗（第1、15天200mg，静脉注射）和法米替尼（每天20mg，口服）;
BLIS和MES PI3K/AKT未突变患者：联合贝伐珠单抗（第1、15天10mg，静脉注射）。
主要终点为研究者评估的ITT人群中基于亚型的试验组与对照组的PFS。次要研究终点包括安全性。
研究结局
截至2023年5月31日，中位随访22.5个月（IQR：15.2～29.0），试验组与对照组相比：
中位PFS延长1.9倍，进展或死亡风险减少56%：11.3个月 vs 5.8个月（HR=0.44; 95%CI：0.30-0.65）（图1）；
其中，IM患者是精准治疗方案中PFS增幅最大的患者亚型，中位PFS达15.1个月，比传统化疗延长了8.6个月，这是目前全球最佳的生存获益（图2）；
3～4级治疗相关中性粒细胞减少：30% vs 23%；
3～4级治疗相关贫血：7% vs 0；
丙氨酸氨基转移酶升高：6% vs 1%；
治疗相关严重不良事件：10% vs 0；
任何治疗相关死亡事件：0 vs 0。
图1 ITT人群的PFS分析
图2 IM亚型人群的PFS分析
研究意义
FUTURE-SUPER研究的发现表明，基于分子亚型和基因组测序的精准治疗策略，作为转移性TNBC患者的一线治疗方案，不仅显著提升了PFS、ORR，而且展现了良好的安全性。目前正在开展随机对照三期临床试验，以进一步验证这种治疗策略的有效性。
从提出TNBC的复旦分型概念，到FUTURE研究的初步探索，再到FUTURE-SUPER研究的深入实践，我们见证了复旦分型在精准医疗中的应用，实现了从基础研究到临床实践的创新闭环。我们期待这一精准施策的理念能够为更多乳腺癌患者带来希望。
英国皇家马斯登医院Alicia Okines和伦敦癌症研究院 Nicholas Turner在发表的同期述评中，对TNBC患者的未来治疗前景表示了乐观，认为复旦分型指导下的精准治疗将为这一领域带来光明的未来[3]。
[1] Fan L, Wang ZH, Ma LX, Wu SY, Wu J, Yu KD, Sui XY, Xu Y, Liu XY, Chen L, Zhang WJ, Jin X, Xiao Q, Shui RH, Xiao Y, Wang H, Yang YS, Huang XY, Cao AY, Li JJ, Di GH, Liu GY, Yang WT, Hu X, Xia Y, Liang QN, Jiang YZ, Shao ZM. Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Jan 8:S1470-2045(23)00579-X. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00579-X. Epub ahead of print. PMID: 38211606.
[2] Li Chen, Shao Zhimin, Zhonghua Wang, et al. The overall survival analysis of FUTURE-C-PLUS: Combination of famitinib with camrelizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for advanced, immunomodulatory triple-negative breast cancer—An open-label, single-arm, phase 2 trial. 2023 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1086). DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1086.
[3] Okines A, Turner N. Developing therapies for triple-negative breast cancer subtypes. Lancet Oncol. 2024 Jan 8:S1470-2045(23)00639-3. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00639-3.
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