上期《胆说无妨》——胆道肿瘤规范诊疗圆桌访谈”中，刘瑞宝教授、李肖教授、邵文博教授、于海鹏教授，从介入医学发展历程到肝胆肿瘤临床介入治疗决策与突破，进行了系统地深入探讨（点击观看上期精彩内容）。本期四位专家将继续聚焦肝胆肿瘤介入治疗的进展与决策，畅谈介入与系统联合治疗新策略和新方向，为临床治疗与探索献计献策！
肝胆肿瘤介入联合治疗探索与优化
主持
刘瑞宝 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
嘉宾
李 肖 中国医学科学院肿瘤医院
邵文博 山东省肿瘤医院
于海鹏 天津医科大学肿瘤医院
内容概要
联合方案探索——EMERALD-1研究数据与价值探讨
转化治疗——介入治疗在转化治疗中的作用与价值
未来展望——肝胆肿瘤治疗未来优化之路
正片内容
EMERALD-1研究率先报阳，
具体数据揭晓在即
刘瑞宝教授：EMERALD-1研究是首个TACE联合系统治疗的全球Ⅲ期研究，研究获得阳性结果，预计2024年ASCO-GI会议上公布数据。研究证实TACE联合度伐利尤单抗能够助力局部晚期肝癌患者的更长生存，为临床医生提供了高级别的循证医学证据。请邵文博教授解读一下研究。
邵文博教授：EMERALD-1研究是肝癌领域第一项大样本Ⅲ期研究，达到了研究终点。研究入组600余例不可切除肝癌患者，将患者分为三组：第一组接受TACE联合度伐利尤单抗治疗，之后使用度伐利尤单抗维持；第二组是 TACE联合度伐利尤单抗治疗后，采用度伐利尤单抗+贝伐珠单抗维持治疗；第三组作为对照组，仅行TACE治疗。研究达到了首要终点无进展生存期（PFS），具体数据将在后续学术会议中报道。
刘瑞宝教授：EMERALD-1研究中，TACE和度伐利尤单抗的联合在肝癌治疗中有哪些价值？对于介入科医生有何启示？
于海鹏教授：研究获得了阳性结果，度伐利尤单抗的适应症有望再迈上一个新台阶。这项全球随机对照研究获得阳性结果，显示度伐利尤单抗联合TACE后达到了1+1＞2的效果，为介入科医生增加了技术手段，为临床实践增加了新的治疗选项。同时研究再次证明局部+系统治疗策略的重要性。
中国肝癌患者情况复杂，肿瘤负荷大，脉管侵犯多，分期偏晚，生存有限。针对这种情况，通过TACE能够在短期内降低肿瘤负荷，使肿瘤细胞迅速坏死，释放出足够多的肿瘤抗原，刺激机体免疫应答，为度伐利尤单抗等免疫检查点抑制剂（ICI）发挥作用提供助力。期待研究具体数据的公布，带给我们更多的信息和提示。
刘瑞宝教授：我们也是这项研究的参与单位之一，共12例患者入组。临床治疗中，患者经过TACE+度伐利尤单抗治疗，肿瘤缩小和患者生活质量均令人满意。那么大家对这项研究的OS数据有何期待？
李肖教授：现有临床试验设计均是在有效治疗基础上增加新的因素。该项临床研究结果已经报道为阳性，具体数据受到广泛关注，期待最终结果的揭晓。
邵文博教授： TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗三联治疗方案的结果令人期待。IMbrave150研究中A+T方案的中位总生存（OS）达到19.2个月，中国人群的中位OS达到24.0个月。如果进行大胆预测，期待度伐利尤单抗和贝伐珠单抗基础上联合TACE后的中位OS可以达到3年以上。期待最终试验数据的揭晓。
于海鹏教授：OS是肿瘤学研究的金标准。36个月的数据可能颇具挑战性，18~24个月是值得期待的数据。期待TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗的三联方案OS能长于24个月，并且越长越好。
刘瑞宝教授：对于不可切除肝癌，HIMALAYA研究中度伐利尤单抗双免疫组和单药组的中位OS均为16个月以上。单纯TACE治疗中期肝癌的中位OS可以达到26个月，相信全身和局部两种手段的联合一定会明显提升OS，让我们共同期待OS数据的公布。
TACE治疗后的后续治疗模式
刘瑞宝教授：TACE治疗之后还需要进行后续治疗，请邵文博教授介绍一下TACE之后的治疗经验。
邵文博教授：TACE治疗后有几种治疗模式可以协同作战。一是TACE联合局部治疗；二是TACE联合系统治疗。目前已有多项真实世界研究和小样本研究显示以上模式具有较高ORR。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项TACE后序贯5次SBRT，之后每4周给予度伐利尤单抗联合曲美木单抗双免疫治疗的研究显示ORR高达81.3%，值得借鉴。
刘瑞宝教授：目前介入治疗具有多种手段，包括TACE，HAIC，TARE等。TACE治疗小肝癌效果更佳，但是对于大肝癌的疗效相对不那么令人满意。HAIC的发展为大肝癌的治疗带来了生机，HAIC和系统治疗的联合为肿瘤负荷较大的肿瘤带来了什么样的价值？
李肖教授：大肝癌较小肝癌治疗难度更大，HAIC确实为晚期肿瘤的治疗带来新的生机。HAIC通过肝癌供血动脉进行局部灌注治疗获得有效结果。当肿瘤负荷大时，多种联合治疗模式的新型临床研究显示出可靠结果。国内赵明教授团队进行了大量探索性工作，一项研究显示HAIC联合度伐利尤单抗治疗合并门静脉癌栓（PVTT）的晚期肝癌获得良好结果，研究结果在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，获得了各界认可。随着研究深入和推进，期待更多患者从中获益。
刘瑞宝教授：局部联合全身治疗是很好的治疗方式，最终目的是使肿瘤彻底坏死。对于PD-1和PD-L1抑制剂，哪类联合介入治疗更佳？
邵文博教授：PD-1和PD-L1抑制剂阻断的通路类似，均是免疫检查点通路。但是PD-1抑制主要针对T细胞，而PD-L1抑制剂主要针对肿瘤细胞。二者在通路阻断效果上类似，而在不良反应方面，多项研究显示针对肿瘤细胞的PD-L1抑制剂不良反应更小。2023年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCO GI）会议上，中山大学肿瘤防治中心的一项回顾性研究探索了度伐利尤单抗或者PD-1抑制剂联合HAIC和仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的疗效，结果显示与PD-1抑制剂组相比，度伐利尤单抗组具有显著更高的ORR（74.1% vs 53.6%）和CR率（17.2% vs 5.4%），且3~4级不良事件发生率明显低于PD-1抑制剂（10.0% vs. 18.3%）。研究结果提示HAIC联合PD-L1抑制剂和TKI的多联治疗中，选择不良反应更小的PD-L1抑制剂可能具有更好结局。
于海鹏教授：除了安全性的考虑之外，也需要考虑患者的经济支付能力。目前免疫检查点抑制剂已经写入指南，但是很多药物不在医保目录范围内，因此需要考虑惠民保和商业保险的组合，这样患者的选择范围更大。
刘瑞宝教授：总体而言，我们选择治疗方案时应结合安全性，疗效，以及患者支付能力等进行综合考量。
介入治疗的疗效评估
刘瑞宝教授：介入治疗或联合治疗后应多久进行评估，如何评估，使用何种标准？
李肖教授：评估应使用相同标准，无论是RECIST还是mRECIST均可作为评估标准。同时介入科医生对于肿瘤的大小和形态也格外敏感，需要考虑肿瘤大小和患者反应等临床指标。
邵文博教授：赞同李肖教授的意见。
于海鹏教授：完全同意李肖教授的观点。除了肿瘤大小和肿瘤标志物等变化，在合适条件下也应加入生活质量的评估。全球研究多把PFS和OS作为主要终点，但是我们面临的是较为特殊的人群，肿瘤负荷较大，分期较晚，因此可以将生活质量纳入疗效评价范围中。
介入治疗在转化治疗中的作用
刘瑞宝教授：转化治疗在肝癌治疗领域中发展迅速，如何看待介入治疗在转化治疗中的地位？
于海鹏教授：从真实世界数据来看，TACE、HAIC等介入手段联合靶免治疗等综合治疗后，可大幅提高转化率。我们单中心回顾性研究显示HAIC的转化率为29.6%，联合靶免治疗后可以让更多患者获得根治机会。在经典定义和共识指南中，转化的目标是转为可切除。但是个人认为转化的定义应该更为多元，是从一个状态转变为另一个状态。除了切除外，消融也是一种可能性，例如通过精细栓塞，载药微球TACE（D-TACE）以及HAIC联合靶免治疗将血管功能状态进行转化。
刘瑞宝教授：同意于海鹏教授的观点，转化治疗是一个过程，而不是一种具体的治疗。转化为可切除状态的概念较为狭义，转化为根治性治疗才是转化治疗的目的。
李肖教授：转化治疗分为狭义的转化治疗和广义的转化治疗，狭义的转化治疗是转化为某一种治疗，而广义的转化治疗是相互转化，例如将不能内科治疗的患者转化为可进行内科治疗。转化应该是以患者为中心的治疗，而不是以专业或者学科为中心的治疗。
介入联合免疫治疗的序贯顺序
刘瑞宝教授：介入和免疫序贯治疗应采用什么顺序？
李肖教授：不同情况下先后顺序是不一样的。存在即合理，不同中心、专业和学科之间可能会存在差异，能够使患者获益是探索的最终目标。
邵文博教授：我们中心更多的是首先采取介入治疗，介入治疗5~7天不良反应消失后，再加入免疫治疗。因为从理论上讲，介入治疗可以使肿瘤组织坏死，肿瘤抗原释放，改变肿瘤微环境，TACE可以使免疫抑制环境转变为免疫支持环境，和后续的免疫治疗起到协同增效的作用。但是作为新生疗法，两种不同的治疗手段采用何种顺序才是最佳还需要更多试验来支持和证实。
肝胆肿瘤介入联合治疗方向
刘瑞宝教授：未来的肝胆肿瘤治疗还有哪些需要探索和优化的方向？
李肖教授：介入治疗是新兴学科，介入技术日新月异。而靶向和免疫治疗也是新型治疗方式。期待这些治疗方式的联合实现获益的级数增长。但是不同组合、治疗的先后顺序、适用于何种治疗情境等问题还需要不断探索，这些都应该是基于大数据的结果。应该进行整体的综合把握，积极开展MDT，并以患者为中心。
于海鹏教授：在应用介入技术治疗肝脏恶性肿瘤患者的过程中，面临着选择哪类患者给予合适治疗技术的问题，这也是介入治疗中永恒的主题。尽管介入治疗具有明确的适应症和禁忌，但是真实世界中具有多种不确定情况，面临多种选择。还是要通过大数据、人工智能、分子分型等提供更多依据。因此临床研究、基础研究和转化研究是这个领域中非常重要的部分。
刘瑞宝教授：确实，肿瘤生物学是认识肿瘤的关键。很高兴和几位教授一起畅谈介入治疗和系统治疗联合治疗方面的优势，大家畅所欲言，带来很多启发。期待还有再次交流的机会。
小结
现阶段，介入联合系统治疗已在肝胆肿瘤治疗中显示出良好的治疗效果和临床应用潜力。但介入联合治疗尚面临诸多挑战，临床实践中仍面临人群选择、技术精进等问题有待探索。令人振奋的是，肝癌领域首项报阳的TACE联合系统治疗全球Ⅲ期研究——EMERALD-1，各位专家对其数据看好，并充满希冀。2024年ASCO-GI会议上该研究数据即将以口头报告的形式重磅公布，有望革新肝癌治疗格局。
EMERALD-1研究的具体数据如何？我们将在数据公布后及时跟进报道，请大家拭目以待！
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