北京时间2024年1月2日，特瑞普利单抗注射液联合化疗围手术期治疗，继之单药作为辅助治疗用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新适应症上市申请于近日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为我国首个、全球第二个获批的肺癌围手术期疗法，成功开启围术期免疫治疗“3+1+13”新时代，引领世界早期肺癌围术期治疗新格局，本次获批主要基于大型III期NEOTORCH研究。对此，【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院李子明教授畅谈特瑞普利单抗获批NSCLC围术期适应症的深远意义，及其在肺癌治疗中的全面布局。
上海交通大学附属胸科医院
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌的微创肿瘤消融术
获得：上海市青年拔尖人才、上海市浦江人才、上海市人才发展基金资助。
作为第一/共同第一作者发表SCI论著收录于：Nature Communications、PNAS、JTO、Chest 等杂志
承担国家自然科学基金面上项目、青年项目等多项课题
开疆“拓”境，引领风骚：
特瑞普利单抗书写肺癌围术期治疗新格局
悬而未决：围术期免疫治疗百家争鸣，尚无标准方案
肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁着广大患者的生命安全。约85%的肺癌为NSCLC，其中30%~40%患者为可切除。然而，超过50%的NSCLC患者接受手术治疗后会在5年内复发或转移，即使没有淋巴结转移，原发肿瘤直径<1cm，仍有近8%患者在解剖切除后5年内死于疾病。为改善可切除NSCLC患者的预后，辅助和新辅助治疗已广泛用于NSCLC围术期治疗，但5年总生存（OS）率仅提高约5%[1]。近五年，得益于免疫治疗在晚期驱动基因阴性晚期NSCLC患者中所取得的瞩目成就，其在肺癌围术期治疗中的探索也悄然间拉开帷幕[2]。
CheckMate 159研究[2]、NADIM研究、NADIM-Ⅱ研究、CheckMate-816研究、IMpower010研究、KEYNOTE-091研究的开展让免疫治疗早中期NSCLC的设想成功照进现实，但围术期免疫治疗的相关证据仍十分有限，尚缺乏统一定论[1]。
突破困境：特瑞普利单抗“3+1+13”模式树立围术期免疫治疗新标杆
2019年，由上海市胸科医院陆舜教授牵头开展的特瑞普利单抗+化疗治疗新诊断可切除Ⅱ-Ⅲ期EGFR/ALK野生型NSCLC患者的中国原创III期研究——NEOTORCH研究（NCT04158440），将“3+1+13”围术期免疫治疗的“三明治”模式首次推向世界舞台[4]。
正是基于NEOTORCH研究的“大获全胜”，特瑞普利单抗“3+1+13”的“三明治”模式获NMPA批准成为我国首个、全球第二个获批的肺癌围手术期疗法，让中国原研PD-1抑制剂在世界舞台上“大放异彩”，使早期NSCLC的围术期免疫治疗进入“3+1+13”时代。
下文特邀研究参与者上海交通大学附属胸科医院李子明教授为您带来NEOTORCH研究详细结果的解读。
一骑绝尘：NEOTORCH研究突破免疫围术期困境，“3+1+13”模式树立典范
NEOTORCH是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，在全国56家中心开展，是全球首个PD-1单抗用于NSCLC围手术期（涵盖新辅助和辅助）治疗达到无事件生存期（EFS）阳性结果的Ⅲ期临床研究[4]。
NEOTORCH研究共纳入404例IIIA-IIIB期NSCLC患者，按1:1的比例被随机分组接受特瑞普利单抗联合化疗（n=202）或安慰剂联合化疗（n=202），分别接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗术前3周期及术后1周期治疗（鳞癌患者化疗方案为紫杉类+铂类，非鳞癌患者化疗方案为培美曲塞+铂类），随后接受特瑞普利单抗或安慰剂辅助治疗13周期[4]。
此前，NEOTORCH在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）全体大会系列4月会议以及ASCO年会上以口头报告形式公布了最新研究成果。研究数据显示，相较单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗用于可切除III期NSCLC围手术期治疗可显著延长患者的EFS（研究者评估的中位EFS分别为：尚未达到 vs 15.1个月，P<0.0001）；将患者的疾病复发、进展或死亡风险降低了60%（HR=0.40，95%CI：0.277-0.565），且不论PD-L1表达状态、组织学类型（鳞状或非鳞状）如何，所有关键亚组中均观察到特瑞普利单抗组的EFS获益。相较安慰剂组，特瑞普利单抗组的主要病理缓解（MPR）率和完全病理缓解（pCR）率明显更优，MPR提升6倍，pCR提升25倍，特瑞普利单抗组的OS也显示出明显的获益趋势。安全性方面，两组治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似，未观察到新的安全性信号[4]。
NEOTORCH研究表明：与免疫新辅助或免疫辅助相比，围术期免疫全程治疗模式可能更优；III期NSCLC患者是优势人群；围术期免疫“3+1+13”模式安全性良好，能完美平衡疗效获益与毒性[4]。此外，特瑞普利单抗破局高门槛、低可及现状，减轻广大患者经济负担，以“高大上”的中国研究提供“接地气”的中国方案，让“拓益”的火炬照亮千家万户，真正做到“飞入寻常百姓家”！
除了本次获批肺癌围术期适应症外，特瑞普利单抗在肺癌治疗领域遍地开花：早已在2022年，特瑞普利单抗便已获批晚期NSCLC一线治疗适应症并于2023年进入国家医保，同时其在广泛期一线小细胞肺癌（SCLC）的适应症也正在积极审批中。
“益”夫当关，万夫莫开
特瑞普利单抗全面进军肺癌治疗
早在2022年9月19日，基于CHOICE-01研究[5]结果（相较于安慰剂组，特瑞普利单抗显著延长晚期NSCLC患者的PFS[8.4 vs 5.6个月；P<0.0001]和OS[NR vs 17.1个月；P=0.0099]），特瑞普利单抗便已获NMPA批准，联合培美曲塞和铂类用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。2023年12月13日该适应症被正式纳入医保目录，特瑞普利单抗真正成为让中国晚期NSCLC患者“拓”首可及的一线治疗优选药物。
此外，特瑞普利单抗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中布局了全球III期临床研究——EXTENTORCH[6]，结果表明：与安慰剂+EP相比，特瑞普利单抗+EP显著延长中位PFS（5.8 vs 5.6个月；P=0.0002）和OS（14.6 vs 13.3个月；P=0.0327）。基于EXTENTORCH研究的PFS、OS双阳性结果，2023年7月，NMPA已受理特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于ES-SCLC一线治疗的新适应症上市申请，期待特瑞普利单抗ES-SCLC一线适应症尽快获批，进一步为中国广大肺癌患者带来更多获益。
与此同时，特瑞普利单抗方案也在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）领域开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期临床研究——JUSTAR-001研究，计划在全球入组454例LS-SCLC患者（中国入组352例），旨在评估tifcemalimab联合特瑞普利单抗对比特瑞普利单抗单药及对比安慰剂用于同步放化疗后未进展LS-SCLC患者的巩固治疗的疗效和安全性。该试验已于今年6月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准；2023年11月，JUSTAR-001研究成功召开全球启动会，目前研究进展顺利，正在入组中[7]。
小结
NEOTORCH是全球首个PD-1单抗用于NSCLC围术期治疗达到EFS阳性结果的Ⅲ期研究，特瑞普利单抗也因此成为我国首个、全球第二个获批的肺癌围手术期疗法，建立了围术期治疗新模式，开启了围术期免疫治疗“3+1+13”新时代。
NEOTORCH卓越的疗效数据展现了中国原研药物和原研研究的强劲实力，低治疗费用保障患者“用的好、用的起”。作为中国首个且目前唯一获批围术期免疫治疗适应症的方案，NEOTORCH是更符合中国临床实践的全新围术期治疗模式，必将引领全球NSCLC围术期免疫治疗新浪潮。
从围术期NSCLC到晚期NSCLC一线治疗、SCLC治疗，特瑞普利单抗已全面进军肺癌领域。未来，相信 “拓益”之火将继续发力，生生不息，不断填补肺癌领域的空白，传递生命希望，满足肺癌治疗未尽之需，建立肺癌治疗领域领先优势，冲出中国走向世界！
1. 谢启超,辇伟奇,张瑜. 非小细胞肺癌围术期免疫治疗临床决策的专家研讨 [J]. 重庆医学, 2022, 51 (06): 901-909.
2. FORDE P M, et al. N Engl J Med. 2018; 378:1976-1986
3. Saw SPL, et al. Lancet Oncol. 2021 Nov;22(11):e501-e516.
4. Shun Lu, PhD. ASCO Plenary Series (April). Abstract 425126.
5. Wang Z, et al.J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):651-663.
6. 2023 ESMO. LBA93
7. https://clinicaltrials.gov
排版编辑：Riddy
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