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【JCO】空间分辨技术深度解析肿瘤微环境，实现精准预测复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗结果

01月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

约1/3的复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R CHL）患者在自体干细胞移植后接受高剂量的化疗（HDC/ASCT）后会出现疾病进展，发生死亡。近日，一篇发表在国际顶级期刊Journal of Clinical Oncology上题为“Spatially Resolved Tumor Microenvironment Predicts Treatment Outcomes in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们使用成像质谱流式细胞术（IMC）深度解析R/R CHL患者的肿瘤免疫微环境（TME），从而预测接受ASCT治疗的R/R CHL患者群体是否可能出现疾病复发与进展，这是首次利用空间分析新技术来预测患者治疗结局的研究，有望帮助开发出更精准的靶向性治疗手段。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

JCO：空间解析肿瘤微环境预测复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗效果

研究背景

微环境生物学在各种癌症中得到了广泛的研究，尤其是在淋巴瘤等癌症中。许多研究揭示了TME中反应性免疫细胞的病理重要性。在CHL中，TME中恶性肿瘤细胞和恶性霍奇金氏Reed Sternberg细胞（HRS）的数量远远超过非肿瘤细胞。尽管在了解CHL发病机制中TME生物学和细胞因子/趋化因子的相互作用方面取得了进展，但治疗失败的分子决定因素仍然大部分未知。

近年来，随着多重成像技术的发展，使得科学家可以对TME进行全面的空间表征。最近的研究使用了IMC技术，描述了肿瘤特异性免疫抑制细胞群和恶性HRS细胞之间的新型相互作用。基于此，研究者对不同治疗节点的患者样本，进行了空间分辨的生态系统描述，旨在开发出可改善次要治疗后结局风险分层的精细生物标志物模型。

研究设计

研究者对71对原发诊断和复发活检进行了IMC检测，使用了针对CHL生物学特性的标记物panel。对于TME中的每种细胞类型，通过计算相对空间得分，该得分可衡量相邻细胞到恶性HRS细胞在紧密相互作用范围内的距离。最后，本研究将空间得分作为ASCT后预后模型开发的特征。

研究结果

R/R CHL的空间分辨TME

本研究使用CHL生物学特异性标记panel，研究者以1μm²的分辨率获得了总共7,146,042个细胞的高度多路图像。

为了确定空间结构和相关的细胞相互作用，研究者首先研究了不同疾病状态（初始诊断、早期复发和晚期复发）下的TME特征差异，显示了每种免疫细胞类型的丰度差异。诊断样本显示了已知的CD4 T细胞富集模式，而复发样本显示了独特的免疫细胞丰度。当在每例患者的单个诊断和复发活检配对中确定TME生态型时，研究者观察到早期复发和晚期复发样本的TME动力学存在显著差异。晚期复发样本的特征是大量的非恶性B细胞（P<.01）与CD4（P<.05）和CD8 T细胞富集（P<. 01）。相反，早期复发患者的CHL活检显示，在诊断样本和复发样本之间，TME模式更相似。特别是，在诊断性活检和早期复发活检之间，巨噬细胞/髓样细胞富集的TME生态型1和6随着时间的推移保持恒定。进一步分析表明，CD163+巨噬细胞群17（表明M2极化）在早期复发样本中显著富集。与这些发现一致，对复发样本进行的空间分析显示，在邻近细胞中，CD163+巨噬细胞和B细胞呈负相关（图1）。

图1 空间成像揭示R/R CHL的TME特征

复发活检样本中与CXCR5 HRS细胞相关的独特空间结构

在以往的研究中，CHL生物标志物开发的最大障碍是恶性HRS细胞和单个肿瘤活检组织中TME成分的异质性。研究者通过scRNA-seq的无监督聚类发现了HRS细胞内的几个新的亚群，例如由GATA3和CXCR5高表达定义的亚群。同时，在R/R CHL的空间背景下评估了这些HRS特征对预后的影响。LASSO分析确定CXCR5+ HRS细胞是与ASCT后患者复发最为相关的最显著的HRS细胞表型。此外，CXCL13+巨噬细胞常位于CXCR5+ HRS细胞附近，这也进一步支持CXCR5/CXCL13轴在CHL中的重要性。

基于空间TME信息的预后模型的开发

研究者试图利用IMC可同时捕获HRS细胞和TME生物学的优势，构建一个R/R CHL患者ASCT后结局的预后模型。其中，CXCR5+ HRS细胞（HR，2.86 [95% CI, 1.63~5.02]）、PD1+ CD4 T细胞（HR，2.80 [95% CI, 1.46~5.35]）、CD68巨噬细胞（HR，1.99 [95% CI, 1.14~3.47]）和CXCR5+ B细胞（HR，0.19 [95% CI, 0.06~0.57]）被确定为与ASCT后患者复发最显著相关的因素。另外，CD4+PD1+T细胞群共表达其他抑制性受体，如TIM3，并与PD-L1+ HRS细胞呈显著正相关。

为了利用与R/R生物学相关的多因素空间生物学特征，研究者利用这四个变量的空间评分开发了一个风险预测模型RHL4S。RHL4S可识别了高危组和低危组患者，高危组患者的ASCT后患者复发风险显著低于低危组患者（5年ASCT后FFS: 41% vs 81%;P <.0001），另外，高危组与较短的ASCT后总生存期（OS）相关（ASCT后5年OS：高危组46%，低危组85%;P=0.001）（图2）。

图2 RHL4S在R/R CHL独立队列中的验证

研究结论

本研究确定了R/R CHL中CXCR5+HRS细胞与表达配体的CXCL13+巨噬细胞相互作用模式。并利用TME的空间生物学信息，开发了一种适用于R/R CHL活检样本的新型预后模型RHL4S，为空间生物标志物开发开辟了新途径。

研究者说

在这项研究中，作者开发并验证了一种新型的预后模型RHL4S，该模型基于TME生物学，可以预测R/R CHL患者在ASCT治疗后的结局。研究结果表明，与传统基于基因表达的生物标志物相比，基于TME的空间分辨生物标志物在淋巴瘤中具有更好的预测能力，并且揭示了肿瘤结构模式对于发现其他癌症类型的免疫治疗靶点具有重要的生物学意义。需要注意的是，无论复发状态是早期复发还是晚期复发，RHL4S与ASCT后的结局均存在相关性。

尽管RHL4S在指导治疗选择方面显示出潜力，并可能为智能AI治疗算法提供范式，但仍需要进一步的研究来验证RHL4S在一线和二线治疗中接受BV和/或PD-1阻断等新疗法治疗的R/R CHL患者的临床效果。这是因为不同治疗方案可能导致不同的生物学效应，PD-1阻断可能能够克服与某些参数相关的治疗耐药性，如CD4 + PD1 + T细胞的数量和空间分布。通过利用已完成或正在进行的临床试验队列的样本，在未来，或可更好地解决这些未解决的问题。事实上，作者基于免疫荧光的RHL4S检测方法可以轻松应用于根据试验方案收集的FFPE组织样本，并提供关于接受BV和/或检查点抑制剂治疗的患者复发活检中关键TME成分的信息。在未来，我们将在其他淋巴瘤亚型中测试空间分辨生物标志物的价值，旨在进一步精细化淋巴瘤患者治疗与预后分型。

参考文献

Tomohiro Aoki et al., Spatially Resolved Tumor Microenvironment Predicts Treatment Outcomes in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma. JCO 0, JCO.23.01115
DOI:10.1200/JCO.23.01115

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

01月10日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

编辑辛苦了谢谢分享！

01月09日

侯科超

枣庄市胸科医院（枣庄市肿瘤医院） | 肿瘤内科

微循环生物学研究在癌症治疗取得更好疗效

01月09日

张毅

皖南医学院第二附属医院 | 肿瘤内科

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