前列腺癌是一种临床常见的恶性肿瘤，根据2020年GLOBOCAN 统计，在世界范围内，前列腺癌新发发病率在所有恶性肿瘤中位居第2位。我国前列腺发病率低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。我国超70%前列腺癌患者初诊为晚期，5年生存率仅69.2%，与西方国家存在较大差距。ADT作为晚期前列腺癌患者的主要全身性治疗方案，可贯穿前列腺癌治疗全程，无论是用于治疗局限性及、局部晚期(新)辅助治疗还是、激素敏感性及去势抵抗性前列腺癌，ADT治疗始终处于基石地位。今天山东第一医科大学附属省立医院丁森泰教授为我们带来了ADT药物地加瑞克治疗前列腺癌的3个病例经验，其中病例一为存在骨转移的PC患者，应用地加瑞克36小时后睾酮迅速下降达去势水平；病例二为PSA超高患者，超过1000ng/ml的mHSPC患者，应用地加瑞克治疗后骨和淋巴结转移范围有效缩小,PSA快速下降至0.201以下；病例三为接受地加瑞克新辅助治疗的病例局晚期前列腺癌患者，使用地加瑞克新辅助治疗之后患者的PSA下降至0.03，使手术难度降低结果显示患者在接受前列腺切除术之前PSA和睾酮已达到水平。最后由山东大学齐鲁医院阎磊教授和山东省肿瘤医院杨明山教授做出点评。
病例分享专家简介
山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）泌尿外科
山东大学\山东第一医科大学 副教授、硕士研究生导师
日本京都大学联合培养博士
美国西南医学中心高级访问学者
济南市高层次人才
在泌尿系肿瘤的基础和临床治疗研究方面取得的研究成果在Journal of Urology、Cancer Research等SCI杂志发表文章二十余篇，发表中文核心期刊论著20余篇
主持国家自然科学基金青年基金、山东省重点研发计划、山东省医药卫生科技发展计划和山东省自然科学基金青年、济南市科技发展计划各1项，参加国家及省市课题多项
获得山东省药学会二等奖1项（第一位）
山东省自然科学学术创新奖专家奖
山东省高等学校科学技术奖1项（第二位）
医学会科技成果进步奖二等奖1项（第二位）
山东省老年学与老年医学学会泌尿外科专业委员会副主任委员
中华医学会山东省泌尿外科学会 青年副主任委员
中国医师协会男科医师分会全国委员
山东省医学伦理学学会泌尿肿瘤外科分会第一届理事会副会长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 全国青年委员
山东中西医结合学会男科专业委员会委员
山东省老年医学研究会男科学专业委员会委员
病例讲解
点击观看丁森泰教授完整采访视频
病例1：地加瑞克36小时快速抑制睾酮去势达标，快速缓解骨转移患者疼痛症状
64岁男性，因持续腰背疼痛1月，CT检查考虑多发骨转移瘤。
TPSA：620ng/ml，ALP：1408U/L。
PSMA-PET CT：前列腺癌多发骨转移，多发淋巴结转移。
穿刺病理：前列腺腺泡腺癌，GS 4+5=9。
治疗经过：入院前及入院后口服镇痛药缓解疼痛→2022-9-26上午睾酮为4.38ng/ml→2022-9-26下午18:00 皮下注射地加瑞克 240mg →2022-9-28晨起睾酮为0.317ng/ml→2022-9-28出院，未再服用止疼药物。
图1：PET-CT检查结果
图2：PSA检查结果
病例2：高PSA患者应用地加瑞克疾病显著缓解，PSA从起始大于1000ng/ml快速下降至<0.01
患者主诉：检查发现盆腔肿瘤1周。
现病史：患者尿频、尿急伴尿失禁3月余，尿痛10余天,夜尿约5次/晚。
1周前于我院就诊，行泌尿系彩超：1.膀胱左后方实性占位。2.左肾囊肿。3.前列腺增生并结石。4.膀胱残余尿量68ml。5.双侧髂血管内侧低回声结节，考虑肿大淋巴结。
TPSA+FPSA(2022-10-08)：总前列腺特异抗原为1663.000ng/ml↑，游离前列腺特异抗原为168.000ng/ml↑，游离/总前列腺特异抗原比值 10.10%↓
肛诊记录：肛门外括约肌收缩力尚可，前列腺Ⅱ°大，中央沟变浅，前列腺质硬，左侧尖部触及明显结节，前列腺与直肠前壁之间活动度差，双侧精囊未触及，前列腺有明显固定感，退指指套无血染。
局麻下行超声引导下经直肠前列腺穿刺活检术，病理：（前列腺穿刺第1-6,8-10条）前列腺腺泡腺癌，Gleason评分及所占比例分别为：4+4=8分，100%；4+5=9分，100%；4+4=8分，95%；4+4=8分，100%；4+4=8分，100%；4+4=8分，100%；4+4=8分，100%；4+4=8分，100%；4+4=8分，100%。
MRI：前列腺癌并周围侵犯、盆腔淋巴结转移、骨转移MRI表现。
治疗方案：地加瑞克 + 二代抗雄。
治疗结果：盆腔MR平扫(2022-10-09)显示，前列腺不规则增大，信号欠均匀，约6×5.8×5.8cm，带区结构分界欠清，向上突向膀胱，边缘欠光整，包膜不完整，DWI及ADC图示明显弥散受限，双侧精囊腺受累，部分显示欠清，膀胱后下壁、直肠下段前壁与病灶分界不清。盆腔见多发肿大淋巴结，左侧大者直径约5cm，信号混杂，明显扩散受限。双侧腹股沟区未见明显增大淋巴结。骨盆见多发片状异常信号灶，局部软组织肿块形成，明显扩散受限。
图3：治疗后首次MRI检查结果
治疗结果：前列腺MR平扫(2023-01-13)显示，与2022-10-09 MRI比较：前列腺体积较前明显缩小，大小约3.4×2.5×3.3cm，邻近精囊腺受累并信号不均匀，较前范围缩小。盆腔见多发小淋巴结，较前明显缩小。检查结论：符合前列腺癌并周围侵犯、盆腔淋巴结转移、骨转移治疗后复查所见，较前范围缩小。PSA<0.01ng/ml也呈持续下降趋势。
图4：治疗后第二次MRI检查结果
图5：治疗后PSA变化情况
病例3：从新辅助到辅助治疗，地加瑞克新辅助治疗为局晚期前列腺癌患者带来持续获益
病史介绍：第一次入院（2022-12-06~2022-12-14）：患者老年男性，因“查体发现PSA升高8天。”入院。患者8天前因上消化道出血于当地医院住院治疗行男性肿标5项示TPSA：54.24ng/ml，遂行前列腺MRI提示前列腺内异常信号，考虑前列腺癌；门诊以“PSA升高”收住院。
肛诊：前列腺质硬欠规则，与直肠可疑固定。
前列腺MRI （2022-12-01 郓城县人民医院）：考虑前列腺癌。
病理结果：前列腺穿刺（2022-12-09 我院）：前列腺穿刺1-13针： 第1、2、6、7、9、11针：前列腺腺泡腺癌，Gleason评分3+4=7分，Ⅱ/Ⅴ组，占比依次为40%、50%、5%、30%、20%和50%； 第3针：前列腺腺泡腺癌，Gleaso评分4+5=9分，Ⅴ/Ⅴ，占比40%； 第4针：前列腺腺泡腺癌，Gleaso评分3+3=6分，I/Ⅴ，占比5%； 第12、13针：前列腺腺泡腺癌，Gleaso评分5+4=9分，Ⅴ/Ⅴ，占比60%和5%。
诊断：前列腺癌，分期 T3aN0M0。
治疗方案：新辅助内分泌治疗（2022.12.11 地加瑞克+比卡鲁胺片）
第二次入院（2023-03-25~2023-3-28）：患者出院后行新辅助治疗，现患者新辅助治疗3月，门诊以“前列腺癌”收住院。
辅助检查：睾酮(TO)（2022-12-12 我院）：睾酮↓0.788 ng/ml，TPSA ↑36.400 ng/ml； 地加瑞克用药20h。
睾酮(TO)（2022-12-14 我院）：睾酮↓0.292 ng/ml，TPSA ↑29.100 ng/ml； 地加瑞克用药3天。
睾酮(TO)（2023-01-13 我院）：睾酮↓0.094 ng/ml，TPSA 0.380 ng/ml；地加瑞克用药1月。
睾酮(TO)（2023-02-10 我院）：睾酮↓0.070 ng/ml，TPSA 0.062 ng/ml。
睾酮(TO)（2023-03-10 我院）：睾酮↓0.052 ng/ml, TPSA 0.039 ng/ml。
前列腺MR (2023-03-10 我院)：前列腺恶性肿瘤治疗后：大小4.3×2.8×3.4cm，移行带与周围带分界模糊，腺体信号不均匀，FS-T2WI呈不均匀性低信号改变，左侧份局部见结节状短T1信号，DWI及ADC图局部扩散受限，以腺体左侧份为著；双侧精囊腺略萎缩，信号尚可。MR及DRE均提示前列腺肿瘤萎缩且直肠间隙可。
图6： MRI检查结果
RP后辅助内分泌治疗（地加瑞克 80mg ih）。
2023-06-30 TPSA：< 0.006ng/ml，
2023-08-11 TPSA： <0.006ng/ml，
2023-07我院胸外食管外科行胸腔镜下肺楔形切除术，病理：（右肺下叶）粘液腺癌，切面积0.6×0.5cm。
Q1：地加瑞克是中国首个且唯一用于前列腺癌治疗的GnRH拮抗剂，请您谈一下地加瑞克的机制优势？
Q2：与GnRH激动剂相比，地加瑞克更能给前列腺癌患者带来获益，请您分享一下具体获益包括哪些方面呢？
Q3：请您分享一下，为什么ADT联合抗雄治疗能完全阻断雄激素，主要机制是什么？
点评专家简介
山东大学齐鲁医院泌尿外科一区主任
山东省医学会泌尿外科分会机器人学组副主任委员
山东省医学会男科青委会副主任委员
山东省研究型医院协会男科学副主任委员
山东省老年学学会泌尿外科分会副主任委员
山东省干细胞学会泌尿外科分会副主任委员
山东省亚健康防治协会副会长兼山东省亚健康防治协会泌尿外科专业委员会候任主委
山东省医学会泌尿外科分会微创学组、前列腺学组委员
山东省医学会泌尿外科青委会委员
《医师论坛-当代泌尿外科杂志》、《精准医学杂志》编委
《山东大学学报（医学版）》特约审稿人
山东第一医科大学附属肿瘤医院泌尿外科病区主持工作副主任
山东大学外科学博士
上海交通大学博士后
英国伦敦大学盖伊医院高级访问学者
兼任山东省激光医学会泌尿生殖分会副主委
山东省抗癌协会泌尿生殖肿瘤分会常委
中国抗癌学会泌尿生殖肿瘤分会青年委员
山东省泌尿外科学会委员
山东省老年学会泌尿外科分会委员
近期发表SCI 6篇，核心期刊30余篇，申请山东省自然科学基金、卫健委课题及国家专利多项
从事泌尿系肿瘤临床科研工作30余年，具有丰富的临床经验，擅长各类微创手术、机器人手术、原位新膀胱术、巨大腹膜后肿瘤、癌栓取出、腹股沟淋巴结破溃、保肾等复杂疑难手术
擅长新辅助治疗保膀胱、晚期前列腺癌及各类晚期泌尿系肿瘤放化疗及局部能量消融治疗
专家点评
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阎磊教授：前列腺癌的发病率非常高，目前已经是居于全球第二的恶性肿瘤，而且呈逐年上升趋势。我国前列腺癌患者由于对于PSA筛查的不重视以及卫生医疗条件的限制，初诊患者很多已处于晚期，对于这类患者来说，正确的诊断治疗以及随诊和管理都是目前面临的不容忽视的问题。对于晚期前列腺癌患者来说骨转移是常见的并发症，一旦患者出现骨转移之后会严重影响其生活质量，降低生存期。此类患者在选择ADT治疗的时候，可以选择GnRH激动剂，也可以选择GnRH拮抗剂。GnRH激动剂会引起睾酮的一过性升高，引起PSA升高，对于骨转移脊髓压迫的患者，在使用的时候要尤为慎重。而GnRH拮抗剂，没有骨闪烁现象的发生，而且可以快速降低睾酮。通过病例一可以看出，该患者在使用GnRH拮抗剂36个小时后睾酮迅速下降，PSA也得到很好控制，而且疼痛得到缓解。
另外的一个病例是一个mHSPC患者，PSA超过了1600 ng/ml， Gleason评分也非常高，并且伴有骨和淋巴转移。使用地加瑞克联合二代抗雄之后，患者的PSA迅速下降到0.008ng/ml，提示患者有一个更好的生存和预后，而且患者的淋巴结转移和骨转移症状也得到有效改善。
对于局部晚期前列腺癌患者，丁教授也介绍了一个典型病例，该患者处于T3aN0M0期，Gleason评分是9分。这种情况下勉强做手术可能会出现切缘阳性，甚至手术难度也会加大。而使用地加瑞克联合比卡鲁胺新辅助治疗之后患者的PSA下降到0.03，而且前列腺癌直肠之间的间隙也比较清晰，手术也变得易于操作，使患者得到更大获益。
地加瑞克主要针对三类重点的人群，主要是骨转移、高PSA以及存在心血管疾病的患者，使用地加瑞克可以使这些患者的不良反应得到最大限度的控制，而且患者的死亡风险能够降到更低的水平。
综上所述，地加瑞克对于晚期mHSPC以及局部晚期前列腺癌患者有更多的优势，值得推荐。
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杨明山教授：通过以上病例可以看出，地加瑞克可快速的降低睾酮，降低PSA。对于存在骨转移，截瘫的患者应用地加瑞克效果也较好。对于此类患者，如果等待穿刺结果出来之后，使用比卡鲁胺诱导两周，再使用戈舍瑞林这一类GnRH激动剂，可能截瘫状况不会恢复。如果尽快让患者使用大剂量地加瑞克，患者将可能恢复行走。对于这类脚微麻，将要截瘫的，尿潴留比较严重的患者，通过及早应用地加瑞克，能够很快恢复血供，患者也比较满意。
综上所述，地加瑞克可以快速安全地降低睾酮，从而阻断雄激素，使截瘫可能恢复，能早期治疗急性尿潴留，急性肾积水。但是需要注意的是，规范治疗流程是等病理结果出来才能治疗，没有病理治疗的话，存在一定风险。
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