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袁瑛教授：NCCN结肠癌指南更新！呋喹替尼正式成为国际晚期结直肠癌标准治疗方案

01月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南以因其科学性、权威性和实用性而享誉全球，在指导包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤的临床用药方面扮演着至关重要的角色，是国际公认的肿瘤学临床实践规范标准。2023年第4版NCCN结肠癌指南已于11月16日正式发布，该指南依据高级别循证医学证据，即全球多中心III期FRESCO-2研究的出色结果，新增了我国国产原研高选择性、口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呋喹替尼用药方案，推荐用于治疗既往曾接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF、抗EGFR治疗（RAS野生型）的成人mCRC患者（2A类证据）。至此，呋喹替尼成为mCRC领域进入NCCN指南的第一个国产原研药物，为全球mCRC患者提供了治疗新选择。《肿瘤资讯》特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授接受专访，深度解读中国原研药物呋喹替尼被成功纳入NCCN指南的重要意义，并剖析FRESCO-2研究成功的独到之处。

Q1. 美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了新版结肠癌指南（2023.V4），请您简述该指南中，晚期或转移性结肠癌经治患者后线治疗格局以及指南更新要点。

袁瑛教授：国产原研新药呋喹替尼因其明确的生存获益和良好的安全性，已于近期被纳入最新版《NCCN结肠癌指南》（于2023年11月16日更新），被推荐用于经治转移性结直肠癌患者的治疗（2A类证据）^[1]，非常具有里程碑意义。

目前在结直肠癌的后线治疗领域，有多种治疗选择，既包含了传统的化学治疗，也有抗血管生成治疗。此外，针对存在特殊靶点突变的患者，可以根据不同的分子亚型进行针对性的靶向治疗。例如，针对KRAS G12C突变mCRC患者，可使用KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗；针对BRAF V600E突变mCRC患者，可使用BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗^[1]。此外，针对HER2扩增mCRC患者，双重抗HER2治疗或者以T-DXd为代表的抗体偶联药物（ADC）也获得了后线治疗中的推荐。

在2023年重要的国际肿瘤学会议上，针对上述靶点的多项研究公布了最新数据。其中，2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上更新的III期CodeBreaK 300研究结果显示，无论是960mg还是240mg Sotorasib联合帕尼单抗治疗难治性KRAS G12C突变mCRC，均较标准治疗（研究者选择的曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼）疗效更优，中位PFS分别为5.6个月和3.9个月，而标准治疗组则为2.2个月^[2]，数据截止时OS尚未成熟。DESTINY-CRC02研究探索了德曲妥珠单抗（T-DXd）用于经治HER2阳性mCRC患者的疗效和安全性。该研究的初步结果已于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。不同剂量（5.4mg/kg、6.4mg/kg）的T-DXd治疗方案均显示出良好的抗肿瘤活性，5.4mg/kg剂量组的客观缓解率（ORR）高于6.4mg/kg剂量组10%，分别为37.8%和27.5%。安全性方面，5.4mg/kg组表现更优，不良反应更少^[3]。故此，针对HER2阳性mCRC患者，未来或将采用5.4mg/kg剂量组。BRAF V600E突变mCRC后线治疗方面，今年没有很多数据公布，然而我们一直在关注几项重要研究，特别是一线治疗方面的研究，如BREAKWATER研究。全球多中心Ⅲ期BREAKWATER研究正在进行中，其结果可能会改变BRAF V600E突变这一特殊突变类型mCRC患者的一线治疗格局。

Q2. 近期，呋喹替尼正式获FDA批准用于转移性结直肠癌经治患者，现呋喹替尼被纳入最新版NCCN结肠癌指南，均主要基于FRESCO-2研究亮眼结果，请您深度解读该研究结果。

袁瑛教授：呋喹替尼是一种国产原研小分子靶向药物，可高选择性地抑制VEGFR-1/2/3，具有同时强效抑制肿瘤血管生成和淋巴管生成的作用^[4]。无论是在我国进行的FRESCO研究，还是后续延伸至国际范围内开展的FRESCO-2研究，这两项Ⅲ期临床试验均取得了阳性结果。

在FRESCO研究中，与安慰剂相比，中国mCRC患者接受呋喹替尼治疗后实现了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重改善。基于这些研究结果，2018年中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准呋喹替尼用于三线及以上治疗转移性结直肠癌患者，并于2019年被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》三线治疗方案中，作为I级推荐（1A类证据）^[5]。

Ⅲ期FRESCO-2研究随后在包含美国、欧洲、日本、澳大利亚等在内的全球14个国家共124个医疗中心展开，并采用了随机双盲、安慰剂对照设计。研究共有687例患者被随机分组。呋喹替尼治疗组的中位OS相较于安慰剂组延长2.6个月，死亡风险降低了34%（中位OS：7.4个月 vs 4.8 个月；HR=0.66；P<0.001)；在PFS方面，降低了疾病死亡或进展风险68%，中位PFS从对照组的1.8个月提升至呋喹替尼组的3.7个月（HR=0.32；P<0.001)，实现了翻倍提升，且呋喹替尼的整体安全性良好。FRESCO-2研究数据已于2022 ESMO大会上公布，并全文发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）^[6]。呋喹替尼三线及以上治疗mCRC的优异表现在国际舞台上备受认可，并成功被纳入NCCN指南。

Q3. 呋喹替尼已被《CSCO结直肠癌诊疗指南》以1A类证据、Ⅰ级推荐作为mCRC患者的三线治疗标准方案，现该药物被纳入NCCN结肠癌指南，您认为这对推动结直肠癌临床诊疗规范化具有怎样的意义？

袁瑛教授：随着呋喹替尼的问世和研究的成功，并陆续被纳入CSCO结直肠癌诊疗指南和NCCN结肠癌指南作为mCRC患者的三线治疗标准方案，呋喹替尼为我国和全球经治mCRC患者提供了更多治疗选择。FRESCO和FRESCO-2这两项大型Ⅲ期临床研究为呋喹替尼在晚期CRC三线及以上治疗的应用奠定了坚实地位。

呋喹替尼已在临床应用多年，且已成功被纳入我国国家医保目录，广受临床认可。同时，在现有研究成果的基础上，多种呋喹替尼联合治疗也在不断探索中，期待更多数据的陆续公布。

结语

NCCN指南的地位不仅仅体现在其权威性方面，更表现于其在癌症治疗领域发展中的引领作用。每一次指南的更新都意味着对最新临床研究和创新药物临床应用价值的深入审视，具有重要的临床指导意义。2023年最新版NCCN结肠癌指南中新增推荐了呋喹替尼，这代表了该药在晚期结肠癌治疗中为患者带来的生存获益被明确认可。作为这一重要指南的一部分，呋喹替尼的成功纳入将进一步丰富全球mCRC的临床实践，为患者提供更加有效的治疗选择。

专家简历

袁瑛

教授、主任医师、博士生导师

浙大二院肿瘤内科主任
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）
第三届国之名医·优秀风范奖（2019年）
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
浙江省医学会肿瘤分会副主任委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

参考文献

[1]《NCCN结肠癌指南 2023 v4版》.
[2]Kuboki, Y., et al., 91MO Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreak 300 phase III study. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S1504-S1505.
[3]Raghav, K.P.S., et al., Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-overexpressing/amplified (HER2+) metastatic colorectal cancer (mCRC): Primary results from the multicenter, randomized, phase 2 DESTINY-CRC02 study. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41(16_suppl): p. 3501-3501.
[4]Sun, Q., et al., Discovery of fruquintinib, a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, 3 tyrosine kinases for cancer therapy. Cancer Biol Ther, 2014. 15(12): p. 1635-45.
[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2019版.
[6]Dasari, A., et al., Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet, 2023. 402(10395): p. 41-53.

责任编辑：Marie
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