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周清教授团队成果荣登JTO，首次定义4种EGFR C797X亚型，为奥希替尼进展后的精准治疗提供新方向

2024年01月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年11月20日，广东省人民医院周清教授团队在国际肺癌研究协会（IASLC）官方杂志Journal of Thoracic Oncology（IF: 20.4）上发表了一项关于EGFR C797X突变非小细胞肺癌（NSCLC）的重要研究。该研究的第一作者为鲁畅博士和魏雪武博士，由来自广东省人民医院、上海胸科医院、中国医学科学院肿瘤医院等全国9个医疗中心的胸部肿瘤专家共同完成，并得到燃石医学在样本检测及数据分析等方面的协助。

这是迄今为止关于EGFR C797X突变肺癌规模最大的研究，首次定义4种EGFR C797X亚型，为奥希替尼进展后的精准治疗提供了新方向。【肿瘤资讯】特邀周清院长解读此项最新突破及未来研究方向。

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PART/1研究背景

靶向治疗是精准治疗的重要基石，奥希替尼作为第三代靶向药物，在多个国际大型临床试验中显著延长了患者的生存期。然而，靶向治疗面临的最大的挑战之一是获得性耐药，EGFR C797X突变是奥希替尼耐药最重要的耐药机制之一，在既往研究中占比7%-22%不等，但目前尚无针对性标准治疗方案。

EGFR C797X（包括C797S或C797G）可与T790M形成不同的等位基因结构，既可以是 in cis（即顺式，在同一等位基因上）也可以是in trans（即反式，在不同等位基因上）。包括广东省人民医院和上海胸科医院在内的多家国内外机构的既往研究表明，EGFR C797X的特定等位基因结构可能影响后续治疗的疗效。然而，这些结论主要基于临床前研究和个案报道，因此有必要在更大的人群中深入探讨不同C797X等位基因结构在非小细胞肺癌中的分布、基因组特征以及患者的临床结局。基于上述临床问题，国内多家肿瘤中心开展了本项大规模队列研究，以期实现精准的分子分型及治疗指导。

PART/2 研究设计

研究纳入了365例EGFR C797X突变NSCLC患者的基因组数据进行分析，包含了三个时间点的样本信息：

奥希替尼治疗基线(Timepoint 1)；
奥希替尼耐药，获得C797X突变时(Timepoint 2)；
获得C797X突变后续治疗进展时(Timepoint 3)

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PART/3研究发现

亮点1：大样本队列定义C797X 四种亚型与明确占比

我们将EGFR C797X突变NSCLC分为四个亚型：

in cis（即顺式型，占比75.3%，即C797X与T790M位于同一等位基因上）；
in trans（即反式型，占比6.4%，即C797X与T790M位于不同等位基因上）；
首次定义cis&trans型（即顺式反式共存型，占比10.4%，即两种突变在某些克隆中以cis形式存在，而在其他克隆中以trans形式存在）；
首次定义C797X-only型（即单纯C797X型，占比7.9%，即EGFR在790密码子上为野生型，但携带C797X突变）。

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亮点2：关联不同C797X亚型与分子特征和预后，提出亚型特异性治疗策略

不同C797X等位基因结构亚型与不同基因组特征、治疗敏感性及治疗结局相关。与其他3个亚型相比，cis&trans型最常伴随奥希替尼耐药位点共突变（21.1%）。

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同时，与其他3个亚型相比，cis&trans型患者前线奥希替尼治疗（中位无进展生存期mPFS为7.7个月）和后线治疗（mPFS为1.0个月）的PFS最差，总生存期（OS）也最短（中位3.9个月）。

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此外，in cis型在后续对布格替尼和西妥昔单抗联合治疗更敏感（mPFS为11.0个月）；in trans型在联合使用1/2+3模式治疗（即一代或二代联合三代EGFR TKI）中mPFS为2.6个月（PFS范围：0.7 - 8.1个月）；与其他3个亚型相比，C797-only型在后续EGFR TKI治疗中mPFS相对最长（3.0个月）。

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亮点3：治疗过程中不同C797X亚型存在转换现象

多个时间点的动态基因谱监测还观察到了C797X突变患者治疗后发生亚型转换的现象。大多数患者从Timepoint 2时的cis&trans型和in trans型，转换为Timepoint 3时的in cis型，这提示携带in cis突变的肿瘤细胞克隆可被优先筛选出来。最初的in cis型和in trans型亦可转换为cis&trans型。不同的进化途径可能反映了肿瘤细胞通过生存和增殖在不同疗法压力下出现的不同适应性策略，而使得后续治疗方案变得更复杂。

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PART/4研究意义

目前对于EGFR C797X突变肺癌的最佳治疗策略尚无共识，因此，这项研究的发现加深了对该类肺癌的认识，为个体化治疗提供了重要的真实世界证据。研究表明，不同C797X亚型患者的临床结局和治疗敏感性各异，提示可能需要针对性的治疗策略。

总体而言，这是在中国开展的关于奥希替尼治疗进展后出现获得性EGFR C797X耐药突变最大规模的多中心研究，该研究为奥希替尼进展后的精准治疗提供了新的依据和方向。

第一作者

鲁畅

广东省人民医院广东省肺癌研究所肺内科医师

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会委员
国际肺癌研究协会（IASLC)会员
JCO中文版肿瘤生物标志物专刊编委

魏雪武

广东省人民医院广东省肺癌研究所博士研究生

国际肺癌研究协会（IASLC) 会员
《2019-2020 年度中国肺癌临床试验研究进展》副主编
中国肿瘤学大会青年优秀论文奖
以第一作者/共同第一作者身份在Nature Medicine，Journal of Thoracic Oncology等国际权威期刊发表SCI论文多篇

通讯作者

周清

南方医科大学附属广东省人民医院，博士生导师

广东省人民医院惠福分院(肿瘤医院)院长，广东省肺癌研究所副所长
广东省肺癌转化医学重点实验室副主任, 广东省人民医院肺内二科主任, 主任医师
IASLC Career Development & Fellowship Committee委员
IASLC International Affairs Committee 委员
中国胸部肿瘤研究协作组副会长兼秘书长
中国抗癌协会第一届国际医疗交流分会副主任委员
中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会副主任委员
广东省医师协会临床试验专业委员会第一届委员会主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专委会主任委员

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-小葛