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【MRD大咖谈】董千铜主任：MRD在胃肠肿瘤诊疗中的临床价值

2023年12月29日

来源：肿瘤资讯

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，具有异质性强、侵袭性高和分子分型复杂等特征。尽管手术、放化疗、靶向和免疫治疗等多种综合治疗手段可以改善患者生存状况，但隐匿的转移或复发常无法及时发现，严重影响患者预后。基于循环肿瘤DNA检测技术评估分子残留病灶（MRD）已初步应用于多种实体肿瘤，并在临床研究中证实其具备良好预测复发风险和预后能力。2023年10月，我国首个《胃癌分子残留病灶检测与临床应用中国专家共识（2023版）》的发表，旨在推动胃癌MRD检测与临床应用的规范化，为患者制订更加精准的临床治疗策略提供理论依据和规范操作流程。

董千铜

副主任医师温州医科大学附属第一医院胃肠外科

温州医科大学附属第一医院临床营养中心副主任
中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会肌少症协作组成员
浙江省医学会肠外肠内营养学术委员会青委副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤微创委员会青年委员
温州市医学会肠外肠内营养学术委员会青委副主任委员
温州市营养学会临床营养分会委员
温医一院胃肠肿瘤MDT团队秘书
荣获第三届大中华胃癌腹腔镜手术东区一等奖
荣获第五届钱潮杯胃癌视频大赛一等奖
荣获第六届医院手术视频大赛副高一等奖
荣获首届西湖杯消化道肿瘤精英赛二等奖

针对最近刚发布的国内首部胃癌MRD专家共识，请您谈谈对胃肠外科临床指导意义？

董主任介绍，胃癌是我国常见恶性肿瘤之一，具有异质性强、侵袭性高和分子分型复杂等特征。绝大部分发现时已是进展期，我国胃癌总体5年生存率不足50%，在根治性手术后复发率又较高，目前缺乏精准的随访和监测策略。基于液体活检ctDNA监测MRD评估术后复发风险的预测价值已在包含胃肠肿瘤的多种实体瘤中得到证实。

前有“ctDNA对术后复发的预测作用及帮助辅助治疗决策”被纳入肠癌指南共识，现在国内首部胃癌MRD临床应用及专家共识的发布，比如“推荐采用多基因 panel检测以稳定检出外周血等体液中ctDNA变化。”“对于围手术期的胃癌患者测序深度需要>3万×”，该共识的制订将推动胃癌MRD检测与临床应用的规范化，为肿瘤患者精准的临床随访监测策略及治疗决策提供理论依据和规范操作流程。

对于肿瘤内科晚期结直肠癌的治疗，主要依据分子标志物来选择相应治疗方案，包括RAS/BRAF/HER2等，针对于这部分晚期转移性CRC患者，MRD检测是否也有很好的应用前景？

董主任分享到：有案例报道一例野生型KRAS/NRAS/BRAF突变的直肠癌晚期患者，初次监测MRD阳性提示预后不良后，不久经MRI发现肝转移，接着接受西妥昔单抗联合化疗，治疗过程中MRD由开始的阳性在治疗后期转为阴性，MRI显示肝转移灶明显缩小缓解，治疗取得不错的效果，MRD动态监测也能很好的指示靶向联合化疗治疗效果。

在今年AACR大会上公布了一项1b期研究，探究Divarasib（GDC-6036，是一种口服、高效、选择性的共价KRAS G12C抑制剂）加上西妥昔单抗治疗的临床活性，并基于MRD动态监测评估Divarasib治疗应答及耐药。数据显示，共有137名KRAS G12C阳性患者参与，其中40.1%为结直肠癌CRC（43.8%为非小细胞肺癌NSCLC）。以治疗前血液为基线，在患者治疗过程中连续监测血浆中的ctDNA变化，研究发现ctDNA中KRAS G12C突变频率连续变化与药物应答高度相关，CR/PR组患者比SD/PD组患者观察到更明显的KRAS G12C突变频率的连续下降，且治疗后期几乎检测不到。同时，在患者血浆中还观察到非KRAS G12C突变的出现和变异频率上升，比如KRAS G12V/D、NRAS、BRAF等，它们的出现可能与耐药相关，提示了Divarasib可能耐药的分子机制。

从这些临床发现和研究可以看到，MRD监测可以助力临床试验新药开发，动态评估患者治疗过程中的应答及预后情况，优化调整治疗管理策略，以实现肿瘤患者更好生存结局。

随着诸多前瞻性MRD临床试验的开展和重磅成果的发布，请问您是如何看待MRD检测技术在胃肠肿瘤治疗领域的应用前景呢？

董主任为此作出了解答：首先，就是预测术后复发风险，一般是患者术后5-30天建议术后初次血液检测。MRD阳性患者往往比MRD阴性患者复发风险高得多，有的甚至是100%复发。其次是纵向检测，就是MRD的动态监测。术后初次MRD血检似乎是提示生存结果的关键指标，但随着纵向血液动态监测次数增多，对于复发预测的精准性会进一步提高。比如，纵向检测连续ctDNA阴性提示复发风险低于单时间点检测，似乎具有最佳生存结果，而那些MRD持续阳性的患者可能预后情况不容乐观。

其次，接受新辅助治疗局部进展期的胃癌患者，术前MRD的监测可以预测病理反应和降期效果，使得治疗更为精准。

最后是疗效评估，除了前面提到的“在晚期患者治疗过程中动态评估治疗效果和耐药”，对于术后接受辅助治疗的患者而言，辅助治疗前检测到ctDNA但在辅助治疗后无法检测到的患者，生存结局可能具有更好的改善，而治疗前后MRD持续阳性提示治疗耐药。

MRD检测现在正逐渐改变肿瘤治疗格局，可预见该检测技术在临床实践中会逐渐成为常规检测项目，为广大肿瘤患者带去生存福音。

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