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大咖论道，共享新知：路漫漫其修远，仍将上下探索多发性骨髓瘤的治愈之路！

2023年12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

空山新雨后，天气晚来秋。在这个秋高气爽的十一月，由中国医药教育协会主办的MM云端研讨会学术交流活动火热开启。本次论坛邀约多位重磅大咖，深入探讨了新诊断MM的标准诊疗路径，以及MM危险分层的重要临床意义。来自五湖四海的MM专家通过本次活动互通有无、取长补短，以期使MM的诊疗更趋同质化、规范化，提高MM的整体诊疗水平。【肿瘤资讯】特此整理，以供参考。

第一篇章——MM的治愈路线，道阻且长，仍将上下而求索

MM伴随着自然病程的是克隆的异质性和基因组的不稳定性。治疗的选择压力形成了不同的亚克隆，出现了克隆演变，包括耐药克隆的产生。这其中免疫耐受起着非常重要的作用。目前仍无法把循环肿瘤细胞和微小残留病完全清除，这些细胞克隆驱动了疾病的进展和耐药。另外，MM治疗缓解的深度和生存密切相关。目前的技术包括NGF、NGS以及MS，在检测蛋白水平，质谱分析等技术在目前诊断水平还不够，需要进一步发展。国际骨髓瘤专家提出功能性治愈、相对正常的治愈、真正的治愈三个定义，也提出早诊断，早治疗的概念。骨髓瘤的治愈路线图，主要有四方面策略。第一，在冒烟型骨髓瘤进行早期干预，预防进展，根除骨髓瘤的克隆。第二，在新诊断MM时，根据疾病分层，给予更强烈的一线诱导治疗。第三，对骨髓瘤初始时的起源干细胞和复发耐药时的克隆干细胞进行研究，为治愈骨髓瘤提供了新的思路。第四，建立灵敏、可靠、实用的检测方法来判断治愈，这是未来建立骨髓瘤治愈概念或者治愈目标的一个前提和基础。

卡非佐米在MM治疗中的地位得到了国际和国内权威指南的认可，NCCN指南明确将KRd作为一线诱导治疗的首选之一，与VRd并列成为适合移植患者的优选方案。国内目前卡非佐米的应用更多地侧重于高危甚至超高危的患者，然而，在临床研究中，卡非佐米可作为一线治疗的一部分，与免疫调节剂如KRD或四药方案包括达雷妥尤单抗+KRD等进行联合应用。

尽管绝大多数患者仍在首次复发时选择以卡非佐米为基础的联合治疗方案，但卡非佐米的广泛应用已经拓展到不同治疗阶段。随着新药不断涌现和治疗成本的下降，特别是在国内，治疗选择的范围逐渐扩大。值得注意的是，近年来，超高龄MM患者（85岁以上）的比例逐渐增加，成为一个备受关注的群体。对于这部分患者，由于可能无法耐受高强度治疗，卡非佐米类新一代药物成为了为其提供有效治疗的重要选择。
超高龄患者的治疗需求在社会老龄化趋势下愈发凸显，而卡非佐米作为一种较为温和的治疗选择，为这一群体提供了更为个体化和可行的治疗路径。随着医学科技的不断进步和治疗手段的不断创新，卡非佐米在高龄患者中的应用前景将继续受到关注，为这一特殊人群提供更好的生活质量和治疗效果。

第二篇章——精准分层，助力MM患者走上治愈之路

遗传学和微环境共同的导致高危的骨髓瘤的发生。突变及MYC异位等都影响MM的危险分层。经典的ISS分期评估肿瘤负荷，纳入遗传学的RISS分期，国际骨髓瘤工作组，梅奥的SMART分期分层都是根据不同的危险因素来进行分层，不同的危险因素预后也会不一样。另外治疗过程中也会发生克隆演化，使得患者在治疗过程中出现新的高危情况，治疗策略需要根据这些情况做适当的调整。因此，高危MM是一个多维度的定义，一些其它的因素例如髓外病变，循环浆细胞，浆细胞白血病，患者虚弱，原发难治，早期复发，都需要作为参考因素。另外随着单细胞测序的发展，骨髓微环境也需要作为参考因素。对于骨髓瘤的高危因素是不断的在发现和探索相关高危因素的。遗传学高危因素的患者治疗上有些变化，高危MM患者能够从含新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米的多药联合方案加上自体造血干细胞移植的方案中获益，这是目前真正的遗传学高危因素治疗的优选。

MM高危患者的整体预后较差，因此在临床工作中，早期识别高危患者显得尤为关键。这一点的重要性在于，通过早期的高危患者鉴别，医生可以更有针对性地制定治疗方案，以提高患者的生存率和生活质量。随着对骨髓瘤认知的不断深入以及新药的不断涌现，对高危的定义也在不断变化。因此，寻找更为准确、可靠的标志物成为了当前和将来的研究方向之一。

MM作为一种高度异质性的疾病，其高危的定义涉及到多种因素，包括病理学、分子生物学、临床特征等多个方面。因此，如何寻找更好的标志物以协助早期预判高危患者成为了亟待解决的问题。近年来，分子生物学的进展和生物标志物的研究为高危患者的早期识别提供了新的机遇。从基因变异、表达谱到蛋白质水平的检测，科学家们正在努力寻找那些与高危特征紧密相关的生物标志物，以更准确地判定患者的预后。

MM的异质性较大，其高危因素众多。而不同高危患者的表现和特点也各不相同。针对高危患者的治疗策略需要更为个体化和精准，以应对每位患者的具体情况，协助患者达到“更深缓解，更长生存”。新药的不断涌现以及免疫治疗等多种治疗手段的应用为高危患者带来了新的希望。早期使用新药或者结合不同作用机制的药物甚至免疫治疗手段，都成为了提高治疗效果的有效途径。通过深层次的缓解，患者不仅可以获得更好的生存机会和治疗结局，同时也能够减缓疾病进展，提高生活质量。

然而，要想实现高危患者的早期甄别和个体化治疗，仍然需要更多的研究工作。未来的研究方向包括进一步探索骨髓瘤发病机制、挖掘新的生物标志物，并通过大规模的临床试验验证新的治疗策略。通过这些努力，有望为高危患者提供更为有效、精准和安全的的治疗方案，从而提升其生存质量。

第三篇章——医生的武器，患者的希望：卡非佐米临床使用讨论

卡非佐米是不可逆结合的蛋白酶体抑制剂。从Cmax最大的血药浓度波峰与变化情况来看，给药之后在0.5小时之后达到最高血药浓度。半衰期是1小时的代谢过程，非常快的代谢是卡非佐米的一个特点，决定了卡非佐米适合高剂量使用。从临床试验的角度来看，随着卡非佐米的剂量的增加，蛋白酶体抑制的活性的程度是越来越强的。在用高剂量卡非佐米治疗的时候，能够让一些用低剂量不能够被缓解的患者重新获得缓解。卡非佐米给药剂量对真实世界的患者的生存结局的影响，也看到接受优化的卡非佐米的Kd56和Kd70，在疗效上有一个明显的提高的。在1年和2年的OS都得到了显著的提高。在几个关键研究中都观察到了卡非佐米的剂量和疗效的关系。

卡非佐米一周一次给药或是一周两次给药会对安全性产生什么样的影响？总体而言，通过把剂量的增加，总体有效率得到了明显的提高。从多项研究中看到的结论是，卡非佐米70mg/m²一周一次给药，从疗效和安全性方面是最佳的给药方式。主流的方法是36 mg/m²，每两周一次，可以取得出色的疗效。在维持治疗，KR方案中卡非佐米70 mg/m²每周一次和KRd 36 mg/m²每周两次，这是两种用法。KRd三药维持，剂量用法36 mg/m²，只用两次。随着基础研究和一些临床前的研究发现，随着卡非佐米剂量的增加达到了56 mg/m²以上，可实现b5b2b1共抑制，克服低剂量耐药。

临床上一般会采用卡非佐米的高剂量来进行治疗，治疗的过程中监测心脏不良反应和血压，可以获得良好的疗效与安全性平衡。卡非佐米的心脏毒性和蒽环类药物不同，并不是剂量累积性的，往往心脏事件的发生出现都比较早，加强监测和预防，其安全性是可控的。

卡非佐米非常规剂量的调整和改良，对患者而言是有获益的。用药更方便，患者的依从性更好，用药的持续性会更长。另外，除了监测心脏毒性，是否还可以使用一些药物来预防，例如右丙亚胺这类药物，但目前还没研究证明哪些药物能够预防卡非佐米的心脏毒性，这是个空白，值得去探索。

知识从未停止更新，学习永不止步，让我们期待下一场学术盛宴！

责任编辑：肿瘤资讯-jenny
排版编辑：肿瘤资讯-tong