MET通路异常被认为是继EGFR、ALK之后非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的治疗靶点之一。其中MET抑制剂在METex14跳突的晚期NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，国内外已有多个针对METex14跳突的靶向药物获批上市。2023年，经过国内外肺癌学者的潜心研究，多项MET通路异常领域的临床研究取得重大突破。那么，在即将过去的2023年，有哪些研究值得重点关注？本期我们特邀广东省人民医院吴一龙教授进行精彩盘点，并展望未来发展方向，以飨读者。
专家介绍
广东省医师协会（GDMDA）会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
一、MET ex14跳突：MET靶向药群花绽放、更多选择
1.MET-TKI精准发力推动患者持续获益
VISION研究长期随访结果1-2：2023年ASCO大会更新了特泊替尼II期VISION研究中位随访32.6个月的结果，并同步发表于JAMA Oncology上。队列A+C中经组织检测确认METex14跳突（T+）的初治患者（N=111）和经治患者（N=97）的ORR分别为58.6%和49.5%，mPFS为15.9个月和11.5个月，mOS为29.7个月和20.4个月。长期随访安全性结果与既往报道一致，整体安全可控。2023 WCLC大会也公布了其亚洲人群的长期随访数据3，初治患者（N=50）和经治患者（N=56）的ORR分别为64%和50%，mPFS为16.5和12.1个月，mOS为32.7和23.7个月。特泊替尼在亚洲患者中的疗效与整体人群一致。VISION研究长期随访结果再次验证了特泊替尼在METex14跳突晚期NSCLC患者中稳健且持久的疗效。特泊替尼已于12月初在国内正式获批上市。
赛沃替尼IIIb期研究4：2023 WCLC大会公布了赛沃替尼一线治疗METex14跳突局晚期或转移性NSCLC患者的IIIb期研究数据，结果显示，在全分析集（N=87）中，BIRC评估的ORR为58.6%，mPFS为13.8个月，mDOR与mOS尚未达到。整体安全可控且未发现新的安全性信号。
KUNPENG研究5：2023 ESMO大会展示了另一高选择性MET抑制剂伯瑞替尼在队列1 METex14跳突NSCLC中的Ⅱ期研究结果（N=52），经BIRC评估的主要终点ORR为75%，mDOR为15.9个月，mPFS为14.1个月，mOS为20.7个月；并且具有良好的安全性特征。伯瑞替尼已于今年11月在国内附条件获批上市。
2.一线使用，靶向治疗助力获益最大化
在2023年中国肺癌高峰论坛发布的《非小细胞肺癌少见/罕见靶点：共识与争鸣》6中提到“除BRAF突变或KRAS和TP53共突变的NSCLC之外，其他驱动基因阳性NSCLC难以 从一线免疫治疗中获益。”2023年ELCC和ESMO大会公布的VISION研究用药顺序分析7-8均提示，特泊替尼用药前后，使用铂类化疗和/或含IO方案的治疗疗效均有限，ORR不足30%，mPFS在2~5个月。同时考虑到METex14跳突患者多为老年患者，有较少的机会接受多线全身治疗，因此将最有效治疗手段前移十分重要。对于METex14跳突人群应尽早使用靶向治疗，以最大限度地提高从高选择性MET抑制剂获益的人群比例。在2023ESMO大会公布了TOGETHER9和RECAP10两项真实世界研究进一步证明了对于METex14跳突NSCLC的治疗，高选择性MET抑制剂特泊替尼和卡马替尼优于包括化疗、免疫在内的其他系统治疗方案。以上研究结果和共识均支持MET-TKI作为METex14跳突晚期NSCLC患者的首选治疗方案。
3. 未雨绸缪，优化AE管理
MET-TKI的常见不良反应包括外周水肿、低白蛋白血症、肌酐升高、胃肠道紊乱、肝不良反应等11，其中外周水肿是MET-TKI共同的常见不良反应，发生率较高，可能影响治疗依从性。外周水肿的早期诊断、处理以及患者教育，对于减轻与外周水肿相关的临床负担和改善治疗依从性至关重要。2023年ELCC大会报道了MET-TKI引起外周水肿的真实世界经验分析12。数据显示：活动能力差、年龄大和治疗时间长是外周水肿常见风险因素。治疗外周水肿最常见的干预措施依次为使用利尿剂、非药物措施、MET-TKI剂量中断和减量。2023年4月中华肿瘤杂志发布的《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》13也为MET-TKI导致的外周水肿提供了解决方案。这些数据和共识帮助临床对于外周水肿进行积极干预和科学管理。
此外，不同MET抑制剂不良反应谱略有不同，上述共识13还指出，不同于其他MET抑制剂导致停药的主要不良反应为水肿，赛沃替尼导致停药的主要不良反应为肝不良反应和严重过敏反应。因此在临床应用赛沃替尼时，还应特别注意肝功能监测和过敏症状的识别。
评述：在不同类型的MET通路异常中，METex14跳跃突变的研究进展最为突出。全球范围内已有多款高选择性MET抑制剂获批。2023年也迎来了国内MET靶点丰收的一年，谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼相继在中国获批上市，连同此前上市的赛沃替尼，极大的丰富了临床治疗选择，将全面改写国内此类患者的诊疗格局。临床实践中追求优质疗效的同时，还需关注MET-TKI的不良反应，做到疗效与安全两手抓。与其他靶向药物一样，MET抑制剂的耐药似乎不可避免，给患者的治疗带来巨大的挑战。继发MET突变和旁路激活是潜在的耐药机制。现有批准治疗METex14跳突NSCLC患者的靶向药均为Ⅰb型MET抑制剂，II型MET抑制剂如卡博替尼或可用于治疗Ⅰ型MET抑制剂耐药的患者14。此外，EGFR-MET双抗15以及TROP2-ADC16或可为MET-TKI耐药的患者的治疗提供新的思路。
二、MET扩增/过表达：双靶强强联合，ADC药物初显疗效
1. MET-TKI联合EGFR-TKI突破耐药难题
INSIGHT 2研究17：2023 WCLC大会公布INSIGHT 2研究主要分析结果（主要分析集患者随访 ≥ 9个月）及亚洲人群数据。结果显示，在98例FISH评估MET扩增患者中，ORR为50.0%，mDOR为8.5个月，mPFS为5.6个月，mOS为17.8个月。亚洲人群共76名患者，其中52例经FISH评估 MET扩增，患者ORR为59.6%，mDOR为7.3个月，mPFS为6.9个月，mOS为19.8个月。两药联用整体安全性良好，亚洲患者治疗的安全性与总体人群相似。该联合治疗方案为这一人群提供了潜在的去化疗口服靶向治疗选择。
2. ADC药物稳步前进
此前的大会公布了Teliso-V（基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的ADC）的两项研究LUMINOSITY和NCT02099058数据。2023年 AACR大会报道了II期LUMINOSITY研究的回顾性分析结果18，Teliso-V单药在既往经治MET扩增合并过表达的EGFR野生型非鳞 NSCLC患者中（N=10）ORR 为80%，mPFS为8.0个月，mDOR为6.9个月。这一初步数据将支持正在进行的Teliso-V治疗MET扩增NSCLC初治患者的II期研究（NCT05513703）。2023年ESMO ASIA更新的NCT02099058最终分析19（N=38）数据显示Teliso-V联合奥希替尼治疗既往奥希替尼治疗失败的晚期、c-Met过表达、EGFR突变NSCLC患者的ORR为50%，mPFS为7.4个月，整体耐受性良好。这一联合方案将在三期研究TeliMet NSCLC 03 (NCT06093503)进行进一步评估。
评述： 针对MET扩增/过表达，当前的临床研究多集中于在EGFR-TKI耐药后出现继发MET扩增的患者中进行。多项研究提示了双靶联合方案的治疗前景；新型ADC药物也在继发MET扩增/过表达患者中初步显示出良好的疗效，期待未来取得更大的突破。此外目前也能够看到MET抑制剂对于原发扩增/过表达患者的初步数据积累，但未来仍需更多的临床试验给出更多高质量证据。对于MET扩增/过表达的检测，检测标准和阳性阈值还有待进一步的探索和统一。
三、精准检测，领航MET靶向药物治疗时代
精准检测MET异常是实现MET精准治疗的前提。2023年肺高论坛上发布的《非小细胞肺癌少见/罕见靶点：共识与争鸣》6明确了对于MET变异的相关检测要点：对于METex14跳跃突变，推荐进行RT⁃PCR或DNA/RNA⁃NGS检测；对于MET扩增的检测推荐FISH和NGS的方法，目前FISH仍是检测MET基因扩增的金标准，基于算法优化的NGS与FISH能够达到较高的一致性。而MET蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，不同患者人群的获益阈值尚需进一步研究。
对于MET其他变异的检测，目前已有研究初步证实MET抑制剂在原发性MET融合NSCLC上的疗效20，此外2023WCLC大会上有研究提出MET TKD突变除了作为一种MET-TKI获得性耐药机制外，也是一种既往未明确特征但致癌的新型致癌驱动因子，具有独特的临床特征且对MET-TKI具有不同的敏感性21。原发性MET融合和MET TKD突变虽为罕见的MET异常形式，也有可能成为有希望的治疗靶点。可见针对不同的变异类型，如何将现有的技术手段进行整合和统一，综合考虑多重因素，实现MET检测“最优解”是未来亟待解决的课题。
总结和展望
针对MET通路异常的靶向治疗研究进展给患者带来了新的希望，已经上市和在研的MET抑制剂将丰富患者的治疗方案选择。随着对肿瘤驱动因素的研究深入，更多关于MET抑制剂的可能性有待进一步挖掘。如新型药物有望进一步解决MET-TKI耐药问题，双抗药物或许会重塑EGFR突变患者的治疗格局等。这些发现对于开发新的治疗策略和提高患者的治疗效果具有重要的临床意义。临床研究还发现，除肺癌外，MET-TKI在MET扩增的其他瘤种患者中初步显示出了良好抗肿瘤活性和安全性22,23，MET扩增或许可能成为潜在的tissue-agnostic靶点，但仍需更多探索和证据积累。期待未来MET-TKI能开展更充分的探索，为更多患者带来更优的生存获益和生活质量。
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