前列腺癌已经成为男性第二常见的恶性肿瘤，给患者和社会都造成了极为严重的疾病负担。作为前列腺癌的疾病终末期，晚期前列腺癌预后较差且治疗选择有限，亟待寻找新型治疗方案以改善患者的生存获益。近年来，放射配体治疗作为抗肿瘤治疗的新手段大放异彩，其中靶向放射性配体疗法等治疗手段更是有力地推动了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗。本期【肿瘤资讯】特别邀请北京大学肿瘤医院盛锡楠教授围绕晚期前列腺癌治疗策略的探索以及Lu-177放射配体治疗在mCRPC中的最新进展进行深入解读。
主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会少见类型肾癌协作组副组长
国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验，作为执笔人参与编写CSCO肾癌、尿路上皮癌、前列腺癌诊疗指南。重要成果发表于JCO，AO，JITC，CCR等重要SCI期刊，影响因子超过300分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南以及CSCO肾癌、尿路上皮癌指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。
聚焦现状，晚期前列腺癌疾病负担高，亟需有效治疗
盛锡楠教授：前列腺癌是全球男性第二大恶性肿瘤，在欧美国家发病率位居男性肿瘤的第一或第二。相比之下，我国前列腺癌发病率整体较低，但近年来，我国前列腺癌发病率迅速上升，病例数量也在快速增加，发达地区如北京、上海和广州等在男性肿瘤中已经排名第三或第四，发病率达到20-30/10万。早期前列腺癌治疗效果较好，然而，我国初诊即为转移性前列腺癌的比例远高于欧美人群。此外，初诊时高危前列腺癌占比较多，术后更易出现远处转移。
晚期前列腺癌的治疗一般按照激素敏感和去势抵抗两个不同的阶段进行分类。不论是激素敏感还是去势抵抗患者，内分泌治疗都是晚期前列腺癌的基础治疗方法。近年来，晚期前列腺癌的治疗取得很大进展，治疗手段逐渐前移。晚期前列腺癌治疗手段包括传统去势内分泌治疗、新型内分泌治疗和化疗，还有一系列新型药物。多项临床研究表明，雄激素剥夺治疗（ADT）联合方案逐渐成为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的主要治疗方案。无论是ADT联合新型内分泌药物如阿比特龙、恩扎卢胺和阿帕他胺，或是达罗他胺+多西他赛+ADT的三联疗法等，mHSPC治疗效果不断提高。但所有的mHSPC都会进展为mCRPC，这是临床最难处理的阶段。
近年来如PARP抑制剂单用或与新型内分泌治疗联合等在临床中也不断取得进展，尤其是PARP抑制剂与新型内分泌治疗联合逐渐被推荐为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一线治疗方案，但mCRPC的患者预后仍然较差。近年来，无论是在基础研究、临床研究还是临床转化方面，研究者们一直在努力探索如何提高转移性前列腺癌患者的治疗效果，这也成为未来5至10年临床研究关注的重点。
洞见全局，梳理晚期前列腺癌治疗策略
盛锡楠教授：虽然过去10年mCRPC患者的中位生存时间由1-2年提升至2-3年，甚至非转移性CRPC患者的生存时间可达4-5年，但相较于激素敏感期，CRPC患者的预后仍然较差。而且由于许多治疗手段不断前移，造成目前mCRPC患者缺乏理想的治疗方案，尤其是对于无突变的患者，治疗选择相对困难；大多数患者可以尝试选择化疗，但针对高龄、无法耐受化疗或化疗失败的患者，现在缺乏有效治疗策略。
针对无BRCA突变的mCRPC患者，既往在激素敏感阶段接受过达罗他胺联合化疗或ADT联合新型内分泌等治疗后，如何进行治疗选择，目前仍是临床难题。目前有一些研究尝试在内分泌治疗领域继续探索，包括正在开发的雄激素受体蛋白降解靶向联合体药物等。这些新型内分泌药物有望在CRPC治疗领域开创出新的突破，国内外也正积极开展相关临床研究。
除了内分泌治疗，以PD-1和PD-L1单抗为代表的免疫治疗也在探索中。虽然前列腺癌是首个成功应用免疫治疗的实体肿瘤，但PD-1和PD-L1单抗在前列腺癌治疗中疗效有限，最近的几个III期临床研究未能取得成功。与此同时，也有一些取得成功的临床研究，例如卡博替尼联合PD-L1单抗在mCRPC中进行的随机III期临床研究已经呈现出积极的结果，虽然目前还没有详细的数据，但仍然让我们看到了免疫治疗带来的一丝曙光。
除了PD-1和PD-L1单抗，双抗也是当前研究热点。双抗治疗不仅局限于以前的旧靶点，也在不断探索适用于前列腺癌的新靶点。近年来，抗体偶联药物（ADC）在治疗前列腺癌方面备受关注，国内外都进行了相关探索，例如采用维迪西妥单抗治疗HER2阳性mCRPC的临床研究也即将开展。
除了ADC，前列腺癌对于核素治疗的应答也是重要的方向。镭-223在治疗mCRPC方面取得了良好效果，而近年来诸如177Lu（镥）-PSMA-617等新型放射配体治疗方案在前列腺癌领域中也表现出色。这类新型放射配体治疗方案基于前列腺癌过度表达PSMA的特点，通过与放射性核素偶联，可以局部杀伤前列腺癌细胞，成为一种新型的治疗手段。因此，类似于177Lu-PSMA-617的放射配体治疗成为当前探索的重要方向，并有望改变前列腺癌治疗格局。
除了以上方向，还有许多针对CRPC的治疗方案正在不断探索和前进。虽然一些治疗方案已经展现出成功趋势，但CRPC的治疗仍然面临许多挑战，需要不断寻找新的解决方案。
继往开来，Lu-177放射配体治疗开辟晚期前列腺癌治疗新局面
盛锡楠教授：2023 ESMO大会上有很多前列腺癌治疗方面的进展，尤其是放射配体治疗方面的研究受到广泛关注，即使用Lu-177标记的PSMA放射性放射配体治疗mCRPC的两项临床研究。
第一项研究是PSMAfore研究，这是一项随机对照、III期临床研究，主要针对尚未接受多西他赛化疗但在雄激素受体通路抑制剂治疗后进展的CRPC患者。选择该患者群体是因为基于之前针对177Lu-PSMA-617进行的VISION研究的成功。在VISION研究中，患者主要是接受过新型内分泌治疗和多西他赛化疗失败后的患者，并取得了良好的治疗效果。在此基础上，研究者考虑是否可以将治疗前移。因此，PSMAfore研究纳入了尚未接受多西他赛化疗的患者。因为许多前列腺癌患者年龄较高，无法接受多西他赛化疗，所以该项研究希望评估在未接受化疗的患者中177Lu-PSMA-617的疗效如何。
PSMAfore研究是一项严格按照对照试验设计完成的III期临床试验。治疗组使用177Lu-PSMA-617治疗，对照组使用新型内分泌治疗，主要研究终点是影像学无进展生存期（rPFS）。结果显示，采用放射配体治疗的患者能够显著地延长rPFS，分别为12个月和5.6个月。PSMAfore研究表明放射配体治疗在提高患者生存方面发挥了积极的作用，同时通过对肿瘤的控制，还可以提高患者生活质量。PSMAfore研究的重要性在于其证实了放射配体治疗在未经化疗治疗的CRPC患者中也可以明显获益，具有很好的应用前景。
鉴于177Lu-PSMA-617治疗的优越机制，我们是否可以将其应用于更早期的治疗阶段呢？因为针对这些患者而言，177Lu-PSMA-617与传统去势治疗或新型内分泌药物在作用机制上完全不同。PSMAfore研究已经证明，在未接受化疗的患者中，177Lu-PSMA-617可获得更好的疗效。此外，在2023 ESMO大会上另一项临床研究也获得了广泛关注，该研究是一项II期临床试验，比较了mCRPC的一线治疗中新型内分泌药物联合177Lu-PSMA-617与新型内分泌药物单独治疗的疗效。研究结果显示，与仅采用新型内分泌药物治疗的mCPRC相比，新型内分泌药物恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617治疗，中位PSA-PFS从7.8个月延长到了13个月，风险比值为0.43，即能够降低57%的疾病进展风险。这也意味着这项II期临床研究如果能在III期试验中得到验证，就能为mCPRC的一线治疗提供新的选择。
机制独特，Lu-177放射配体治疗安心护“前腺“
盛锡楠教授：177Lu-PSMA-617治疗与其他常规的内分泌药物、靶向药物和免疫治疗有所不同。这种放射性配体治疗通过放射线作用来杀伤肿瘤细胞。从作用机制上来看，它以PSMA为靶点，针对PSMA表达的前列腺癌细胞进行选择性作用，一旦配体与肿瘤结合，放射性核素的β射线被摄取，通过破坏肿瘤细胞的复制能力，诱导细胞死亡。
尽管放射线通常会让人联想到辐射，但这种放射性治疗更多是在短距离内发挥作用，仅局限于周围细胞，并不会对全身系统产生影响。因此，这种治疗能够精确地靶向传递放射线，同时避免对周围组织的损伤。该治疗具有以下特点：首先，目标患者必须是PSMA表达的前列腺癌患者，而实际上80%的前列腺癌患者具有PSMA表达。第二，通过局部的β射线作用，将治疗范围聚焦在肿瘤周围。此外，既往的临床研究证实大多数患者对这种治疗具有良好的耐受性，并且有助于改善生活质量。
与其他肿瘤药物类似，177Lu-PSMA-617治疗也会出现一些不良反应，包括口干、乏力、恶心、贫血和疲劳等，总体来说这些不良反应多为1-2级；177Lu-PSMA-617治疗的3-4级不良反应发生率较低，甚至较对照组更低。可见，177Lu-PSMA-617治疗的安全性和耐受性都表现良好。
展望未来，期待放射配体治疗拓展更多应用场景
盛锡楠教授： PSMA靶向放射配体疗法给mCRPC的治疗带来了革命性变化，同时其治疗的潜力未来有望进一步扩大。在这类治疗中，通过将靶向分子标记于肿瘤细胞上，并与放射性核素结合成为一个“察打一体化“，先精确寻找到相应的肿瘤细胞，再将放射性核素释放在肿瘤细胞中。这种治疗方式与肿瘤领域中比较热门的ADC有一些相似之处，通过寻找到有效的标记物，再结合有效的抗肿瘤手段，达到精准化和提升有效性的目的，基于PSMA的靶向配体放射性治疗（例如177Lu-PSMA-617）就是经典示例。
对于前列腺癌，未来可能会有更多的靶点被发现，可以结合相应的核素用于治疗。而且除了对于CRPC治疗之外，也可能会拓展至激素敏感前列腺癌的治疗。此外，对于高危前列腺癌患者，术前新辅助治疗也是一个发展的方向，可提供更多机会进一步有效杀伤肿瘤细胞，从而为后续手术治疗提供更多的机会。
总体来看，针对PSMA的177Lu-PSMA-617放射配体治疗成为了前列腺癌治疗上取得的最大成功之一。这种治疗方法的突破不仅为前列腺癌治疗探索提供了新方法，同时也为其他瘤种的治疗探索提供了更多的启示，相信在未来会有一个非常广阔的应用前景。
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