对于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，由于已经失去手术机会，基于化疗、抗血管生成靶向治疗的系统治疗方案是主要的治疗手段。其中，贝伐珠单抗作为临床应用广泛的大分子抗血管生成单克隆抗体，在mCRC的一线及后线治疗中，都发挥着重要的作用。2023年即将走入尾声，让我们听听专家们如何评价贝伐珠单抗及抗血管生成药物在mCRC中的应用格局。
贝伐珠单抗已成mCRC常规治疗不可或缺的部分
青岛大学附属医院市北院区院长
青岛大学附属医院肿瘤医院院长
青岛市专业技术拔尖人才、青岛市市北区人大代表 山东省肿瘤分子与转化重点实验室主任
青岛大学肿瘤学系主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
北京市希思科临床肿瘤学基金会理事
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会主任委员
中华结直肠癌MDT联盟执行主席
中国医师协会肿瘤科普专业委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO中西医结合专家委员会副主任委员
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主任委员
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会 副主任委员
中国癌症基金会肿瘤心理协作组副组长
山东省抗癌协会副理事长
山东省医学会肿瘤分会副主任委员
山东省医学会类器官分会分会副主任委员
中华结直肠癌MDT联盟山东分盟主席
山东省抗癌协会姑息治疗分会主任委员
邱文生教授：mCRC的治疗历经重重困难，终于看见曙光。自20世纪八十年代至今，mCRC的治疗跨越了数个台阶，如今在mCRC的治疗中，抗血管生成药物已经成为最重要的一类药物。其中，包括大分子单抗如贝伐珠单抗，目前应用于mCRC的一线、二线、三线及更后线的治疗，小分子TKI如瑞戈非尼、呋喹替尼则适用于mCRC的三线及以后的治疗。相对小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），大分子单抗与血管内皮生长因子的结合更敏感，半衰期更长，毒副反应更低。
在FIRE-3研究和CALGB80405研究中，抗血管生成药物显示了联合化疗一线治疗mCRC带来的生存获益，中位总生存（OS）可达到29个月左右，并在进入维持治疗后依然保持了较好的OS获益。在多项研究的荟萃分析中，贝伐珠单抗维持治疗较无维持治疗也可以改善无进展生存（PFS）。目前，贝伐珠单抗在NCCN、ESMO及CSCO指南中，获得了mCRC一线治疗的一致推荐，在ESMO和CSCO指南中，也获得了维持治疗中的推荐。在mCRC的临床实践中，贝伐珠单抗已经成为常规治疗中不可或缺的一部分。
SUNLIGHT研究显示贝伐珠单抗+TAS-102出色疗效
复旦大学附属肿瘤医院 消化肿瘤内科
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼青委会副主任委员
上海市抗癌协会大肠癌专委会委员
上海市抗癌协会肝胆胰肿瘤综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
《肿瘤学年鉴》中文版胃肠肿瘤专刊编委
陈治宇教授：时至今日，抗血管生成药物依然是大多数mCRC患者最主要的治疗药物之一。包括贝伐珠单抗与小分子TKI在内，在mCRC的一线、二线及后线治疗中仍发挥着重要的作用。
贝伐珠单抗作为首个获批上市的大分子抗血管生成药物，特异性更强，与受体结合更为敏感，抗体和受体结合受到干扰更少，可以精准作用于血管内皮生长因子。而且半衰期更长，可达到数周，而且可以避免小分子TKI的脱靶效应，减少预期之外的毒性。除了在一线、二线中获得应用外，在SUNLIGHT研究中，贝伐珠单抗联合TAS-102对比TAS-102，也取得了显著的疗效改善（10.8个月 vs. 7.5个月，HR 0.61；P＜0.001），在远期疗效和短期疗效中都表现更佳，且在各个预设亚组中同样表现出色。未来贝伐珠单抗联合TAS-102有望成为三线标准治疗选择之一。
抗血管生成治疗贯穿mCRC治疗全程
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
CSCO胃肠间质瘤专委会副主委
CSCO临床研究专委会常委兼秘书长
CSCO大肠癌专委会常委
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委
中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委
中国医师协会大肠癌专委会肝转移学组副主委
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长
中国抗癌协会大肠癌专委会委员及青委副主委
《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《肿瘤临床与研究》编委
李健教授：很早前，研究者便意识到肿瘤生长与新生血管间的联系，尝试通过阻断新生血管抑制肿瘤生长。肿瘤抗血管研究起步很早，大约于上世纪七十年代便已开启，我也曾参与过VEGF相关的研究。抗血管生成药物成功走向临床，并在临床实践中验证了优异的疗效。
抗肿瘤治疗药物主要针对两大领域，直接抑制肿瘤与调控肿瘤微环境。直接抑制肿瘤类似靶向药物或化疗药物。而抗血管生成治疗则是肿瘤微环境调控中的重要部分。临床研究与数据反复证实了抗血管生成药物在肿瘤治疗中的重要意义。直至目前的免疫治疗时代，抗血管生成治疗依然可以发挥重要的肿瘤协同作用，这也提示我们在应用抗血管生成治疗的同时，也要考虑联合其他药物以提高疗效。
抗血管生成治疗贯穿mCRC的全程治疗，即使在三线治疗中，目前获得推荐的药物瑞戈非尼、呋喹替尼的作用靶点仍包括血管内皮生长因子。而贝伐珠单抗通过与TAS-102联合，也在临床研究中取得了对比TAS-102更好的疗效。我相信贝伐珠单抗联合TAS-102将会在mCRC的三线治疗中发挥越来越多的作用，我也期待更多基于抗血管生成药物的临床探索。
mCRC治疗中抗血管生成药物应用已达成共识
武汉大学博士生导师、博士后合作导师
武汉大学人民医院肿瘤四科主任，肿瘤中心副主任
澳洲Peter MacCallum Cancer Center博士后
晚期食管癌放射治疗体系创建者
中国抗癌协会肿瘤微生态专家协作组副组长
中国生命关怀协会肿瘤无创治疗专委会副主委
中华医学会肿瘤学分会食管癌专家组委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第八届全国青年委员
湖北省临床肿瘤学会精准放疗专家委员会主任委员
湖北省医学会放射肿瘤治疗学会副主任委员
湖北省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会食管癌专家组副主任委员
陈永顺教授：经过数十年间科学家的不懈努力，目前对于mCRC的治疗形成了以下共识：对于MSI-H/dMMR的患者，优先选择PD-1单抗免疫单药治疗；对于适合强烈治疗的其他患者使用FOLFOX或者FOLFIRI+西妥昔单抗/贝伐珠单抗，选择原则是患者基因状态，对于转化治疗的右半原发灶患者，应谨慎使用西妥昔的方案；不适合强烈治疗的患者使用氟尿嘧啶类药物和贝伐珠单抗进行治疗。总之，对于MSI-H/dMMR患者优选免疫单药治疗，其他的患者采取化疗联合靶向抗血管生成治疗的模式，依据原发灶的状态，选择不同的靶向治疗药物。
目前，抗血管生成治疗在mCRC的治疗中占据重要地位。血管生成是肿瘤生长和转移的重要机制，肿瘤诱导的缺氧环境又会进一步促进血管的生成，而通过血管，肿瘤还可发生远端转移。贝伐珠单抗已经广泛应用于mCRC一线到三线的治疗，对于小分子TKI如瑞戈非尼、呋喹替尼也同样已经应用于晚期三线或者更后线的治疗。相比于TKI，大分子单抗的特异性比较强，结合比较敏感，干扰少，半衰期比较长，意料之外的毒性更小。贝伐珠单抗全球上市19年，国内上市13年，惠及患者超350万，值得信赖。
多项研究巩固贝伐珠单抗mCRC一线标准治疗地位
中山大学肿瘤防治中心 内科
中山大学肿瘤防治中心 伦理委员会副主任委员
美国加州大学圣地亚哥分校遗传医学部访问学者
2019年 USCACA-AFCR Scholarship Award
2021 “人民好医生 金山茶花计划”胃癌领域杰出贡献专家
第六届“国之名医-优秀风范”
中国抗癌协会胃癌专业委员会青委会 副主任委员
广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青委会 主任委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会 副主任委员
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会副主任委员
广东省临床医学学会食管肿瘤专委会副主任委员
在国内外期刊发表文章70余篇，并以第一/共一作者在《JAMA》、《Nature materials》、《Lancet Oncology》、《Science transnational medicine》、《Annual of oncology 》等重要杂志上发表SCI论文
骆卉妍教授：血管生成是肿瘤生长和转移得的重要机制，在肿瘤的整个治疗进程中，抗血管治疗都起到非常重要的作用。肿瘤的不断增殖过程中，新生血管需要不断供给氧气和营养，促进它的生长。同时，肿瘤的增殖也会导致缺氧的微环境，使得促血管生成因子进一步生成，更加促进肿瘤的增殖和转移。而抗血管生成药物则可以通过对新生血管的抑制，抑制肿瘤的生长和转移。目前在mCRC的治疗中，抗血管生成药物是非常重要的一类药物，包括大分子单抗贝伐珠单抗，以及小分子TKI，都取得了广泛的应用与良好的效果。
在多项随机对照研究的汇总分析中（包括TRIBE、TRIBE 2、Hurwitz-2019，Kabbinavar-2003、Hurwitz-2004、Saltz-2008），基于抗血管生成药物的治疗方案为患者带来了良好的生存，使得抗血管生成联合化疗成为了mCRC的一线标准治疗。考虑到长期的化疗患者难以耐受，对于已经在化疗帮助下肿瘤得到控制的患者，可以进入维持治疗阶段，希望为患者带来生存质量的获益和生存时间的延长，达到双赢。维持治疗阶段会停止毒副反应较大的化疗，使用毒副反应较小的方案，如靶向治疗联合口服化疗。贝伐珠单抗在维持治疗中依然可以为患者带来获益，目前已在国内外权威指南中列为标准治疗方案推荐。
贝伐珠单抗上市13余年在mCRC治疗中扮演重要角色
重庆医科大学附属第一医院,胃肠外科
临床专业博士，博士生导师
中国医师协会外科分会MDT专业委员会委员
中国医师协会肛肠外科分会大肠癌专业委员会委员
中国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组委员
重庆抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
重庆市胃肠疾病外科治疗中心副主任
程勇教授：目前，在mCRC的治疗中，大分子抗血管生成药物贝伐珠单抗在国内上市13余年，在临床实践应用广泛，获得指南推荐，在mCRC的一线、二线及后线治疗中，扮演着重要的角色。在晚期患者的维持治疗中，贝伐珠单抗同样作用巨大。对比小分子TKI，贝伐珠单抗具有特异性强、半衰期长、副作用低的优点。
2023年mCRC的一线治疗中，前瞻性III期研究CAIRO5探索了初始不可切除结直肠癌肝转移患者的一线系统治疗最佳模式，研究显示针对RAS/BRAFV600E突变和/或右半患者，三药化疗+贝伐珠单抗对比双药化疗+贝伐珠单抗可显著延长PFS（10.6个月 vs. 9.0个月），提高转化率（R0/1切除和/或消融率：51% vs. 37%）。而对于RAS/BRAF V600E野生型和左半患者，贝伐珠单抗+化疗对比EGFR单抗+化疗，PFS和OS无显著差异。这项研究便显示了贝伐珠单抗在mCRC一线治疗中的地位。
抗血管生成药物肿瘤血管异常增生调控微环境
西安交通大学第二附属医院肿瘤内科
副主任医师 博士
陕西省抗癌协会转化医学青委会副主委
陕西省抗癌协会转化医学会委员
陕西省抗癌协会神经内分泌肿瘤会委员
陕西省抗癌协会热疗专业委员会委员
陕西省抗癌肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会化疗专业委员会委员
昝瑛教授：近些年来，虽然免疫治疗受到高度关注，但在mCRC中，化疗和抗血管生成治疗依然是最主要的治疗手段。其中，大分子抗血管生成单克隆抗体贝伐珠单抗在从晚期一线治疗及后线的跨线应用都有较为充分的循证医学证据。整体而言，在大多数实体瘤中，抗血管生成都是肿瘤治疗的重要一环，抗血管生成药物可以使肿瘤异常增生的血管正常化，使周围氧气和营养物质的输送趋于正常，抑制肿瘤的增殖、生长，也可以使更多药物可以通过血管运输至肿瘤。因此，抗血管生成药物是抗肿瘤治疗中的重要一环，并不会因为免疫治疗的发展而被淘汰，反之，抗血管生成治疗是免疫治疗的重要伙伴，可以起到免疫微环境的调控作用。
在一线治疗中，TRIBE、TRIBE 2等研究显示了贝伐珠单抗的疗效，目前贝伐珠单抗也已经成为mCRC的一线标准治疗用药。考虑到贝伐珠单抗已经纳入了医保目录，大大减轻了患者用药经济负担，推荐在一线治疗中对没有使用禁忌的患者规范使用抗血管生成药物，为患者带来更多获益。结直肠肿瘤的治疗讲究“左西右贝“，即对于KRAS、BRAF野生型的左半结直肠癌患者，采取西妥昔单抗联合化疗，对于存在这类基因突变的患者或右半结直肠癌患者，则应选择贝伐珠单抗联合化疗。当然，无论是左半还是右半患者，都应筛选出BRAF突变患者，采取特殊的联合方案，达到更好的预后。
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