一年一度的上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）于2023年12月15-16日隆重召开，会议期间发布了《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》全文版和精要版。CBCS指南的制定紧跟国内外前沿进展和本国国情，并充分汇聚了中国乳腺癌领域学者的智慧和学识，2024年CBCS指南的更新对于中国乳腺癌临床诊疗具有重要指导和参考价值。
新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借“命运交响曲”DESTINY-Breast系列研究的重磅成果，将乳腺癌获益人群从HER2阳性拓展到HER2低表达，重塑了乳腺癌抗HER2治疗格局，成为乳腺癌治疗史上的革命性重大突破。Capivasertib作为全球首个获批的AKT通路抑制剂，其相关进展同样备受瞩目。现围绕2024年CBCS精要版指南HER2阳性、HR阳性/HER2阴性及三阴性乳腺癌中T-DXd、Capivasertib的治疗推荐及其相关研究进行梳理。
2024年CBCS精要版指南T-DXd与AKT通路抑制剂相关更新要点总结：
1. HER2阳性转移性乳腺癌：T-DXd是二线治疗唯一“推荐”的药物
2. HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌：T-DXd是HER2低表达患者唯一“推荐”的ADC药物；全球首个AKT通路抑制剂Capivasertib是二线新增标准治疗选择
3. 转移性三阴性乳腺癌：T-DXd是HER2低表达患者二线治疗“推荐”方案
HER2阳性转移性乳腺癌
T-DXd是HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗唯一“推荐”的药物
二线：德曲妥珠单抗（无论是否有脑转移）为“推荐”治疗选择。
图1. HER2阳性转移性乳腺癌的治疗方案
T-DXd的这一更新推荐，主要是基于DESTINY-Breast03（DB03）研究的突破性成果，DB03研究是首个ADC药物之间头对头比较的III期临床试验，旨在评估T-DXd相比T-DM1的疗效和安全性。该研究共入组524例患者，按照1:1随机分配至T-DXd和T-DM1组。入组患者既往中位治疗线数为2，几乎100%的患者接受过曲妥珠单抗治疗，超过60%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。主要终点为盲态独立中心委员会(BICR)评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）。
图2. DB03研究设计
研究成果首次以头号LBA（LBA1）亮相于2021年ESMO大会，并同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM) [1]。2022年SABCS大会公布了DB03研究更新数据，并且研究结果登顶国际顶级期刊《柳叶刀》（The Lancet）。根据最新数据显示[2]，截至2022年7月25日，T-DXd组BICR评估的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4.2倍（HR=0.33），延长达22个月之多，疾病进展或死亡风险下降67%，再次刷新HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的PFS记录。
图3. DB03研究中BICR评估的PFS更新数据
由于随访时间较短，两组中位OS均未达到，但是T-DXd组相比T-DM1组已经显示出统计学差异（HR=0.64），死亡风险下降36%。两组24个月的OS率分别为77.4%和69.9%，绝对差异为7.5%，并且从OS曲线来看，后续两组的OS差异将会随着随访时间延长而愈加明显。
图4. DB03研究中更新的OS
T-DXd还显著改善了患者的疾病缓解状态，确认的ORR（BICR）高达78.5%，是T-DM1组35%的2倍之多。并且T-DXd组的CR率达到21.1%，中位DOR为36.6个月，这意味着超过1/5的患者可以获得深度且持久的疾病缓解。此外，T-DXd组的CBR也显著更优（89.3%和46.4%）。总体而言，T-DXd展现出卓越的二线治疗实力。
图5. DB03研究中更新的ORR和DoR等疗效数据
基于DB03研究结果，ESMO、ABC6、NCCN和ASCO等国际权威指南迅速相继更新，推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案，替代T-DM1成为全球HER2阳性二线治疗新标准。2022年CBCS精要版指南也将T-DXd纳入二线治疗推荐，但由于药物可及性问题，其推荐等级仅为“可选”。2023年2月24日，随着T-DXd在国内获批HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗适应症，并且横向对比目前HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗研究，T-DXd的治疗获益可谓冠绝群雄，本次作为2024年CBCS精要版指南二线治疗唯一推荐药物可谓实至名归。
HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌
T-DXd是HR阳性/HER2低表达转移性乳腺癌唯一“推荐”的ADC药物
二线及后线方案：对于既往使用过CDK4/6抑制剂的患者，德曲妥珠单抗（HER2低表达）是“推荐”治疗选择。
图6. HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的治疗方案
T-DXd的这一推荐，主要是基于DESTINY-Breast04（DB04）研究，作为首个针对HER2低表达转移性乳腺癌并取得阳性成果的随机III期临床试验，DB04研究奠定了HER2低表达作为乳腺癌治疗新分型的重要地位，并开启了乳腺癌HER2三分类新时代。DB04研究共纳入557例HER2低表达晚期乳腺癌患者按2:1的比例随机分配至T-DXd组（373例）和医生选择的治疗(TPC)组（184例）。入组患者既往接受过1-2线晚期化疗。HR阳性患者约占总人群的88.7%，被认定为内分泌难治性，其中CDK4/6抑制剂经治人群超过70%。主要终点为HR阳性队列中BICR评估的PFS，关键次要终点为总人群中BICR评估的PFS、HR阳性队列和总人群的OS。
图7. DB04研究设计
研究结果在2022年ASCO大会正式披露，并同步发表于NEJM。结果显示[3]，截至2022年1月11日，中位随访时间为18.4个月。T-DXd能为HR阳性/HER2低表达乳腺癌患者带来长达10.1个月的中位PFS（BICR），几乎是TPC组（5.4个月）的2倍。两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月，T-DXd相比TPC组显著延长6个月以上。并且HR阳性患者中，所有亚组的获益程度均与HR阳性总人群相似（CDK4/6抑制剂经治患者的中位PFS为10.0个月 vs 5.4个月）。不仅如此，T-DXd组HR阳性/HER2低表达患者的ORR高达52.6%，是化疗组16.3%的3倍多，疾病缓解十分显著。
图8. DB04研究中HR阳性队列中BICR评估的PFS（左）和OS（右）
2023年ESMO大会公布了DB04研究的更新数据[4]，截至2023年3月1日，中位随访时间为32.0个月，HR阳性/HER2低表达人群的中位OS与初步分析结果保持一致，T-DXd组相比TPC组患者的死亡风险降低了31%（23.9个月 vs 17.6个月，HR=0.69）。研究者评估的中位PFS，同样与初步分析结果一致，T-DXd组超过TPC组的2倍多，疾病进展或死亡风险降低63%（9.6个月 vs 4.2个月，HR=0.37）。DB04研究更长时间的随访结果，再次验证了T-DXd在HR阳性/HER2低表达患者中的临床获益，继续支持T-DXd作为内分泌难治HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗新标准。
图9. DB04研究中HR阳性队列更新的OS（左）和研究者评估的PFS（右）
基于DB04研究成果，2022年8月5日，FDA批准T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的适应症，T-DXd成为首个且目前唯一针对HER2低表达乳腺癌的标准治疗选择，并且获得国内外权威指南的一致推荐。其中2022年CBCS精要版指南将T-DXd（HER2低表达）作为CDK4/6抑制剂经治患者的“可选”方案，但随着2023年7月12日，T-DXd在国内获批HER2低表达乳腺癌适应症，新版指南中T-DXd的推荐等级向前跃进，成为唯一“推荐”的ADC药物，这一变化充分肯定了T-DXd在HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌中的优异疗效。
Capivasertib是HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的二线新增标准治疗选择
二线及后线方案：对于既往使用过CDK4/6抑制剂的患者，新增Capivasertib作为“可选”方案。
Capivasertib的这一推荐，是基于其关键III期CAPItello-291研究成果，这项多中心、双盲、随机III期临床试验，是目前首个且唯一主要纳入CDK4/6抑制剂经治人群的靶向联合内分泌治疗的III期研究，旨在评估Capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，共纳入708例患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或之后疾病复发或进展，近70%的患者既往在转移性疾病阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗，但既往未接受过SERD、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或AKT通路抑制剂。双重主要终点为研究者评估的总人群和伴有AKT通路异常（至少携带一种PIK3CA、AKT1或PTEN突变）患者的PFS。
图10. CAPItello-291研究设计
CAPItello-291研究多次亮相于国际肿瘤大会，并且全文发表于NEJM，结果显示[5]，相比安慰剂+氟维司群，Capivasertib+氟维司群为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌全人群患者带来了具有统计学意义的双倍PFS改善（7.2个月vs 3.6个月，HR=0.6），其中伴有或者不伴有AKT通路异常的患者均能显著获益（中位PFS分别为7.3个月和7.2个月），并且在CDK4/6抑制剂经治患者中，也观察到显著的PFS改善（5.5个月 vs 2.6个月，HR=0.59）。在OS分析结果方面，尽管数据尚不成熟（成熟度28%），但在总人群及伴有AKT通路异常的患者中，Capivasertib+氟维司群组OS均具有令人鼓舞的获益趋势。
图11. CAPItello-291研究中总人群和伴有AKT通路异常患者的PFS（双重主要终点）
2023年ESMO Asia大会公布的中国队列数据[6]，与全球人群具有一致PFS获益趋势，并且从HR数值上看，中国队列患者获益更为显著。在中国队列的总人群以及伴或不伴有AKT通路异常患者中，Capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群均显示出超过双倍的PFS获益，其中总人群和AKT通路异常患者的HR分别为0.51和0.41，不伴有AKT通路异常人群的中位PFS长达9.2个月（HR=0.38）。
2023年SABCS大会再次更新了CAPItello-291研究的AKT通路汇总分析数据[7]，该汇总分析研究共纳入随机接受治疗的818例患者[包括708例全球队列（其中包括24例中国样本）以及扩展中国队列110人]。结果显示，在总人群以及伴或不伴有AKT通路异常患者中，且无论CDK4/6抑制剂是否经治，Capivasertib+氟维司群组相较于安慰剂+氟维司群组均具有一致的获益，并且安全性特征一致。
基于CAPItello-291研究成果，2023年11月17日，FDA批准Capivasertib上市，与氟维司群联合用于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的治疗。随后2023年NCCN V5版指南新增1类推荐Capivasertib+氟维司群治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌。2024年CBCS精要版指南将Capivasertib+氟维司群新增为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的“可选”方案，进一步丰富了临床治疗策略。随着CAPItello-291研究中国队列披露优异成果，Capivasertib在中国获批指日可待，相信随着药物可及性的提高，Capivasertib+氟维司群这一新型靶向联合内分泌治疗方案的推荐等级也将相应提高。
转移性三阴性乳腺癌
T-DXd作为HR阴性/HER2低表达转移性乳腺癌患者二线治疗“推荐”方案
后线治疗：德曲妥珠单抗（T-DXd）是针对HER2低表达人群的用药推荐。
图12. 转移性三阴性乳腺癌的治疗方案
T-DXd在三阴性乳腺癌中的治疗推荐也是基于DB04研究，该研究入组的患者中T-DXd组和TPC组分别有42例（11.3%）和21例（11.4%）患者为HR阴性，截至2022年1月11日，T-DXd组的中位PFS为8.5个月，相比TPC组（2.9个月）显著延长5.6个月，中位OS为18.2个月，较TPC组（8.3个月）显著延长近10个月。且HR阴性患者中T-DXd组的ORR高达50%，显著高于TPC组的16.7%。
2023年ESMO大会更新的研究数据与初步分析结果保持一致，研究结果进一步夯实了T-DXd作为HR阴性/HER2低表达晚期乳腺癌标准治疗的循证证据。随着T-DXd药物可及性的提高，2024年CBCS精要版指南在2022年基础上，将T-DXd的推荐等级进一步提高，这也是对T-DXd治疗价值的高度认可。
图13. DB04研究中HR阴性队列的PFS（左）和OS（右）
总 结
近年来，ADC药物在乳腺癌治疗领域成绩斐然，推动着乳腺癌治疗新时代的来临。随着ADC药物的逐渐涌现，如何选择最佳治疗，权威指南发挥着举足轻重的指导作用。2024年CBCS精要版指南中，T-DXd的更新治疗推荐贯穿了HER2阳性、HR阳性/HER2阴性、以及三阴性乳腺癌，并且推荐等级均得到提高，成为不同分型乳腺癌中的“推荐”治疗方案。值得强调的是，在HER2阳性转移性乳腺癌中，T-DXd是二线治疗唯一“推荐”的药物，在HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌中，T-DXd是HER2低表达患者唯一“推荐”的ADC药物。Capivasertib也被新增为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的“可选”治疗方案，为CDK4/6抑制剂经治患者提供了新的治疗选择。总之，本次指南更新为制定合适的临床用药策略提示了重要方向，有助于指导乳腺癌精准治疗，为患者带来更大生存获益。
[1] Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. DESTINY-Breast03 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.
[2] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.
[3] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
[4] Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): UpDate: survival results of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO 376O.
[5] Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.
[6] Hu X, Zhang Q, Sun T, etal. Capivasertib (C) + fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase 3 CAPItello-291 trial Chinese cohort. 2023 ESMO Asia. LBA5.
[7] Howell SJ, Rugo HS, Oliveira M, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant HR positive/HER2-negative advanced breast cancer: exploratory analysis of PFS by AKT pathway gene from the Phase 3 CAPItello-291 trial. 2023 SABCS. PS17-03.
排版编辑：肿瘤资讯-LC
苏公网安备32059002004080号
