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【2023 ASH】刘澎教授、任雨虹医生：曙光已现——Pola-ZR方案助力老年虚弱DLBCL患者打破生存困境

2023年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。ASH年会是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液疾病的国际盛会，每年都会公布和发表世界各国的最前沿的研究进展和突破性临床数据。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性恶性淋巴瘤，老年体弱患者对化疗毒性耐受性差，即使是剂量减低的R-miniCHOP，疗效打折扣的同时也不能避免较大毒副作用，亟需兼具疗效和安全性的无化疗方案。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）作为一种新兴的ADC药物，可靶向CD79b阳性的B淋巴瘤细胞，具有精确打击DLBCL的能力。本次ASH大会期间展示了一项评价维泊妥珠单抗（pola）+泽布替尼+利妥昔单抗（Pola-ZR）的轻化疗方案在新诊断老年体弱DLBCL患者中的疗效及安全性的最新研究^[1]。【肿瘤资讯】特邀研究者——复旦大学附属中山医院刘澎教授和任雨虹医生对研究进行解读以及分享治疗观点，以供参考。

刘澎

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山医院血液科主任
复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任
复旦大学校聘关键岗位引进人才
上海市卫生系统优秀学科带头人
上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员
上海市医学会血液学专科分会副主任委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中华医学会血液学分会全国委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
获得中华医学科技奖、江苏省青年科技奖及江苏省科技进步奖等科技奖励

任雨虹

医学博士、主治医师

复旦大学附属中山医院血液科
上海市医学会血液学分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员兼秘书
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会会员
上海市健康科普专家库血液组专家
主持基金2项，在国内外期刊发表论文数篇
获复旦大学附属中山医院临床新技术推广奖1项
作为Key SubI参与10余项国际、国内多中心血液肿瘤临床试验

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基于哪些临床背景和考量因素设计的这项研究？

任雨虹医生

DLBCL的发病率随年龄增加呈上升趋势，对于老年体弱患者而言，在R-CHOP基础上减低剂量的R-miniCHOP仍是目前普遍采用的治疗方式，但III期和真实世界研究均观察到此方案存在不小的毒性^[2]。因此，平衡疗效和安全性的一线治疗方案仍是老年体弱DLBCL患者未被满足的临床需求。维泊妥珠单抗作为首款获批上市的靶向CD79b的ADC药物，无论在一线还是复发/难治性DLBCL均表现出显著的临床获益和可控的安全性^[3,4]。同时，临床前研究表明Pola与利妥昔单抗联用可增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）^[5]。另外，我们中心今年发表的论文中，ZR2（泽布替尼+利妥昔单抗+来那度胺）三药chemo-free联合方式治疗一线及复发难治的DLBCL患者观察到具有一定疗效^[6]。因此，从临床价值出发，基于未满足的临床需求和充分的理论基础，我们在刘澎教授的带领下开展了这项临床研究，探索了Pola-ZR这一轻化疗方案一线治疗老年虚弱DLBCL患者的疗效和安全性。

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图1. Pola-ZR研究设计

研究的主要疗效和安全性结果？如何评价以Pola为基础的方案在DLBCL治疗中的应用前景？

任雨虹医生

截至2023年10月20日，该研究共纳入19例接受Pola-ZR方案治疗且具有可评估病灶的新诊断老年体弱DLBCL患者，17例年龄≥70岁，12例IPI评分3-5分，15例Ann Arbor分期为III-IV期。

疗效：中位随访近4个月，没有1例患者发生疾病进展或复发。12例患者3周期后进行了中期评估，ORR达到100%，8例获得CR，4例获得PR；3例患者6周期后进行了诱导治疗结束评估，均达到CR，目前处于持续缓解状态。从缓解深度和缓解速度来看，Pola-ZR方案具有临床应用前景。

1217【2023 ASH】刘澎教授、任雨虹教授：曙光已现—Pola-ZR方案助力老年虚弱DLBCL患者打破生存困境(1)1285.png 图2. 患者的疗效

安全性：安全性方面，最常见的3-4级不良事件是肺部感染，发生率26%，所有患者接受对症支持治疗后均恢复。一例患者出现3-4级ALT/AST升高，在泽布替尼减量至80mg BID后肝功能恢复到基线水平；另一例活动性银屑病患者，在用药期间银屑病反复发作，进行了泽布替尼停药处理。其他安全性事件主要为1-2级，并且在最佳治疗后有所恢复。

1217【2023 ASH】刘澎教授、任雨虹教授：曙光已现—Pola-ZR方案助力老年虚弱DLBCL患者打破生存困境(1)1467.png 图3. 患者的安全性

此项研究为临床实践带来哪些重要启示？

任雨虹医生

作为临床医生，我们最接近患者，可以观察到不同患者人群的治疗需求。探索新的治疗策略以满足患者的治疗需求是临床医生的重要使命。目前对于DLBCL的研究方向包括无化疗方案和基于分子分型的治疗探索等，但基于分子分型的治疗还处于临床研究阶段，目前来看，离临床广泛应用还有一段距离。我们知道，维泊妥珠单抗和利妥昔单抗在DLBCL中的应用是不考虑基因富集人群的，既往研究提示泽布替尼对MYD88突变或者non-GCB人群获益更明显。在我们这个研究中，无论是GCB还是non-GCB亚型，MYD88的突变状态如何，患者都能取得良好的疗效，并且安全性可控。因此，我们认为Pola-ZR三药组合或可为老年虚弱DLBCL患者提供更好的治疗希望，满足其一线治疗需求。

专家点评

刘澎教授：DLBCL的发病率随年龄增长而增加，对于老年虚弱DLBCL患者的一线治疗方案尚无标准治疗方案，仍存在较大未满足临床需求，迫切需要兼顾疗效和安全性的治疗方式。近年来，随着新药的涌现，无化疗或轻化疗方案逐渐成为老年DLBCL治疗的主要探索方向，为患者带来了新希望。新药当中，维泊妥珠单抗是一种靶向CD79b的ADC药物，通过破坏微管蛋白成分精准杀灭肿瘤细胞，且与利妥昔单抗有协同作用；而泽布替尼是一种新一代BTK抑制剂，通过阻断B细胞信号通路发挥作用。

基于既往临床数据及维泊妥珠单抗的作用机制，我们探索了基于维泊妥珠单抗的三药联合方案（Pola-ZR方案）在一线老年DLBCL患者中的应用价值。12例疗效可评估的患者全部获得临床缓解，其中大部分患者（66.7%，8/12）获得CR，3例患者完成六个周期联合治疗全部达到CR深度缓解，截止目前，未观察到疾病进展/复发。而安全性方面，最常见的3-4级不良事件是肺部感染（26.3%），所有患者均能在最佳支持治疗下恢复。没有患者因SAE而停用ZPR方案。从目前获取到的研究数据和分析结果表明，ZPR治疗方案有望超越传统化疗组合的疗效，在耐受性良好的前提下能实现快速和深度缓解，成为一线老年虚弱DLBCL患者的重要治疗选择。

无独有偶，这次ASH上另一项以维泊妥珠单抗为基石，联合CD20/CD3双抗格菲妥单抗和利妥昔单抗轻化疗方案在一线老年体弱DLBCL患者中同样表现出良好安全性，非常期待此项研究之后的疗效数据。结合我们的研究数据和国际上进行的研究来看，基于维泊妥珠单抗的联合治疗方案一线治疗DLBCL在疗效和安全性方面均表现出优势，在不同的联合治疗策略下，进一步扩大了DLBCL获益人群。

参考文献

1. Yuhong Ren, et al. 2023 ASH Poster 1747.
2. Frédéric Peyrade, et al. Lancet Oncol, 2011.
3. Sehn LH, et al. J Clin Oncol. 2020 Jan 10.
4. Tilly H, et al. N. Engl. J. Med 2021 Dec 14.
5. Natsumi Kawasaki, et al. Br J Haematol, 2022.
6. Tilly H, et al. N. Engl. J. Med 2021 Dec 14

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