2023年12月9日-12日，第65届美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥举行。本次大会报道了多项关于多发性骨髓瘤（MM）的研究成果。大会现场，【肿瘤资讯】特邀首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授、暨南大学附属第一医院曾辉教授接受专访，分享复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗选择和最新研究进展。
新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米为更多MM患者提供优化治疗选择
陈文明教授：本次ASH大会报道了众多关于卡非佐米作为MM的一线治疗或复发难治治疗药物的研究。卡非佐米作为新一代蛋白酶体抑制剂，与第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米和新一代蛋白酶体抑制剂伊沙佐米相比，其抑制细胞内蛋白酶体的功能更强，同时也能克服第一代蛋白酶体抑制剂耐药。对于RRMM患者，卡非佐米的治疗作用已被明确证实。尤其是对于一线治疗VRd多药耐药的患者，推荐以卡非佐米为基础的治疗，如卡非佐米联合CD38单抗、卡非佐米联合泊马度胺等方案。近来，有更多的研究正在积极探索卡非佐米在MM患者一线治疗的应用价值。
MM一线治疗标准方案是VRd（硼替佐米、来那度胺、地塞米松），而以卡非佐米为基础的联合方案应用于前线治疗也在推进探索，尤其是KRd为基础联合CD38单抗（达雷妥尤单抗）的四药联合方案DKRd（CD38单抗、卡非佐米、来那度胺、地塞米松），无论针对标危还是高危的人群，该方案可为患者带来更显著的获益，尤其是高危患者。此外，本次ASH大会公布的一项西班牙的临床研究[1]数据（Abstract 209）也证实了KRd和DKRd一线治疗MM的优异疗效。该研究比较了VMP-RD、KRD、DKRd治疗新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的疗效，结果显示DKRd和KRd方案的sCR/CR率达61%和59%，明显优于VMP-Rd的40%（p<0.0001），DKRd和KRd方案的10-5MRD阴性率为79%和69%，明显高于VMP-Rd的32% (p＜0.0001)，并且DKRd和KRd方案的10-6MRD阴性率分别达75%和59%，明显优于VMP-Rd的24%。
目前，卡非佐米更多应用于RRMM患者的治疗，未来以卡非佐米为基础的联合治疗将有希望更多的应用于标危MM患者的一线治疗中。
CAR-T疗法大放异彩，长期疗效优异
陈文明教授：本次ASH大会上报告了一项由首都医科大学附属北京朝阳医院牵头的I期、国际、多中心临床研究[2]。该研究报道了CAR-T细胞疗法治疗RRMM患者的3年长期随访结果。研究共入组14例患者，长期随访疗效较好。中位PFS约为24个月，而达到非常好的部分缓解（VGPR）/完全缓解（CR）的患者的PFS则更长（约为26个月）。对于多线复发的MM患者，CAR-T治疗显示出优异的疗效，且长期随访的安全性良好，未观察到新发的不良事件。此外，在有限的观察时间内，未发现第二原发恶性肿瘤。在CAR-T疗法治疗RRMM患者的I期临床研究中，CAR-T疗法展现出良好的疗效和安全性。目前，该CAR-T疗法的II期临床研究已完成入组，正在进行长期随访。II期临床研究结果将在随后公布。
新药不断涌现，为MM治疗提供更多选择
陈文明教授：目前治疗RRMM患者通常会采用新一代及不同作用机制的药物。现有的免疫调节剂包括来那度胺、泊马度胺和新型E3连接酶抑制剂iberdomide和mezigdomide。既往研究结果显示，来那度胺和泊马度胺能够使底物泛素化，降低转录因子的活性，促进细胞凋亡。E3连接酶抑制剂iberdomide和mezigdomide的活性则更强。希望第四代免疫调节剂能够更好的克服泊马度胺耐药，为多药耐药的人群带来更好的治疗选择。
下一代蛋白酶体抑制剂目前仍处于临床研究阶段，尚未报道令人满意的结果。现阶段的研究更多的是以卡非佐米为基础的研究，如DKRd治疗未进行自体干细胞移植（ASCT）的NDMM患者的2期试验[3]，一线DKRd治疗NDMM而不进行ASCT，可在8个周期内获得高达75%的sCR和/或MRD阴性率，MRD阴性率和缓解深度随治疗周期延长进一步提高，且标危和高危患者均获得PFS改善。此外，还有含卡非佐米的Elo-KRd方案治疗NDMM的研究[4]、Kd和DKd方案治疗不同肾功能亚组MM的III期CANDOR研究[5]等。
对于小分子药物，如BCL-2抑制剂，此次ASH大会也公布了一项相关研究[6]。该研究旨在对比BCL-2抑制剂联合地塞米松和泊马度胺治疗MM的疗效，结果显示BCL-2抑制剂联合地塞米松和泊马度胺治疗RRMM的总缓解率（ORR）达66.7%，为未来继续探索BCL-2抑制剂在MM治疗领域的适应症埋下伏笔。
此外，根据ASH大会上报告的研究，双抗或CAR-T细胞治疗MM也许是未来研究的方向之一。对于多药耐药、多线复发的患者，以及BCMA靶点药物治疗后复发的患者，未来的治疗方向可能是选择新靶点的双抗或CAR-T疗法，以进一步提高这类患者的疗效。
MM领域百花齐放，治疗选择多样化
曾辉教授：目前MM领域的研究正如火如荼地进行， 强强联合的DKd方案也有进一步更新。III期CANDOR研究[5]结果显示，对比Kd(卡非佐米、地塞米松)方案，DKd (卡非佐米、达雷妥尤单抗、地塞米松)方案能够使不同亚组包含肾功能受损的患者获益。DKd方案在肌酐清除率（CrCl） ≥15～<60 mL/min、CrCl≥60～<90 mL/min和CrCl≥90 mL/min三组不同肾功能亚组中的中位PFS、OS及ORR均显著优于Kd组，提示我们在肾功能受损的CrCl≥15～<60 mL/min组中DKd方案仍能使患者获益。该研究表明DKd方案有望成为肾功能不全患者的优选方案。
未来更多的新型药物将不断问世，如ADC药物和CAR-T细胞疗法。ADC药物联合治疗展现出不俗的疗效，约2个疗程可使患者达到较深层次的缓解。另外，靶向BCMA、GPRC5D、SLAMF7等多种靶点的新型CAR-T细胞疗法也在MM领域大显身手。希望在不久的将来，随着新一代蛋白酶体抑制剂、新一代免疫调节剂、单抗及双抗类药物，以及CAR-T细胞疗法的不断发展，患者能够获得更深度的缓解、更长的生存期以及更佳的预后。
首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
北京市卫生系统“215”人才学科带头人
医学参考报检验医学编辑部主任
北京市医管局登峰人才团队及多发性骨髓瘤重点专业带头人，朝阳学者
国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员
亚洲骨髓瘤网(AMN)常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员、中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员、中国免疫学会血液免疫分会常委、中国中西医结合学会血液病专业委员会常委骨髓瘤专家委员会副主任委员、中国老年医学学会血液学分会常委、中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委、中国抗癌协会血液肿瘤分会常委、中国老年医学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常委、中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员、中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员
北京中西医结合学会血液学专业委员会副主任委员、京津冀中西医结合血液病联盟副理事长
先后获国家科技重大专项2项（组长、副组长）、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项资助，发表学术论文200余篇
主编专著3部、主译专著1部、主编教材2部、参编教材2部、参编专著2部
暨南大学附属第一医院血液科主任，规划与学科建设办主任
中美联培博士，康奈尔大学博士后
广东省杰青，岭南名医，人民好医生，暨南大学学术委员会委员
擅长于血液系统恶性肿瘤（特别是AML）的诊治和造血干细胞移植，研究兴趣聚焦于血液肿瘤的代谢与靶向治疗，近年获得包括国家自然科学基金（4项）在内的各项课题8项，研究经费累积600余万，以第一作者或通讯作者身份在包括《Cell Stem Cell》、《 J. Hematology & Oncology 》在内的高水平国际期刊发表论著20余篇，累计IF超过100，累积他引次数近500次，荣获2020年湖南省自然科学二等奖（排名第二）。
广东省医学会血液学分会常委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
广东药学会血液科用药专委会副主委
广东省医疗安全学会血液病学分会副主委
中国实验血液学会青委
中国抗癌协会血液病分会青委
[1] Maria-Victoria Mateos, Bruno Paiva, Maria Teresa Cedena Romero, et al. GEM2017FIT Trial: Induction Therapy with Bortezomib-Melphalan and Prednisone (VMP) Followed By Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Versus Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone (KRd) Plus/Minus Daratumumab (D), 18 Cycles, Followed By Consolidation and Maintenance Therapy with Lenalidomide and Daratumumab: Phase III, Multicenter, Randomized Trial for Elderly Fit Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients Aged between 65 and 80 Years. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 209.
[2] Chengcheng Fu, Wenming Chen, Zhen Cai, et al. Three-Year Follow-up on Efficacy and Safety Results from Phase 1 Lummicar Study 1 of Zevorcabtagene Autoleucel in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 4845.
[3] Benjamin A Derman, Jennifer H Cooperrider, Jacalyn Rosenblatt, et al. Ram Final Analysis of a Phase 2 Trial of Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) without Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT). Blood 2023; 142 (Supplement 1): 4747. [4] Ben A Derman, Tadeusz Kubicki, Heidi Simmons, et al. Early Peripheral Blood Minimal Residual Disease Status By NGS in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM) on a Phase 2 Trial Receiving Elotuzumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (Elo-KRd). Blood 2023; 142 (Supplement 1): 1982.
[5] Meletios Athanasios Dimopoulos, Ola Landgren, David S. Siegel, et al. Carfilzomib, Daratumumab, and Dexamethasone (KdD) Vs Carfilzomib and Dexamethasone (Kd) for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) in the Phase 3 Candor Study: Subgroup Analysis According to Renal Functioning. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 2021.
[6] Sikander Ailawadhi, Asher A. Chanan-Khan, Costas K. Yannakou, et al. First Report on the Effects of Lisaftoclax (APG-2575) in Combination with Novel Therapeutic Regimens in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (R/R MM) or Immunoglobulin Light-Chain (Amyloid Light-Chain [AL]) Amyloidosis. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 2016.
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