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Lancet子刊|局限期胰腺癌新辅助消融性SBRT剂量探索！联合选择性歧化酶模拟物或可增强疗效、降低毒性

2023年12月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

立体定向放射治疗（SBRT）是一种精准的高剂量肿瘤靶区放射治疗手段，可降低对于正常组织的毒副作用。然而，当前的SBRT大多局限于以“非消融”为目的，而未关注消融性放射剂量的确定。2023年12月份，Lancet Oncology刊登了一项1/2b期使用新型贝叶斯自适应设计的试验结果，证实局限期胰腺导管腺癌患者而言，可考虑分5次进行50Gy或55Gy的SBRT，且联合使用选择性歧化酶模拟物可能会改善患者结局¹。据悉，该研究通讯作者为美国H. Lee Moffitt癌症中心Sarah E Hoffe，第一作者为美国MD安德森癌症中心Cullen M Taniguchi。

局限期PDAC治疗值得优化，SBRT或可以消融为目的

局限期（临界可切除及局部进展期）胰腺导管腺癌（PDAC）患者接受全身治疗联合手术治疗最有可能持久控制疾病。对于不可直接手术的患者，常规放疗可改善局部控制，但不可提高生存率。肿瘤消融治疗（Ablation therapy）定义为直接将化学物质或者热能作用于单个或者多个肿瘤，以根除或毁损实质性肿瘤，其目的是将该技术与静脉、动脉或者口服药物治疗加以区别。

消融性辐射剂量大致定义为生物有效剂量（BED 10）接近或超过100Gy，与常规放疗相比，可能改善患者结局，但对邻近肿瘤的器官有所损伤。

立体定向放射治疗（SBRT）通过影像学引导实现靶区高剂量放射治疗，可靶向肿瘤、减少对组织的损害。尽管SBRT具有技术优势，但由于早期试验结果表明增加放射剂量将导致较高的毒副作用，故在PDAC中进行SBRT通常会经验性使用非消融性放射剂量。

Avasopasem manganese（GC4419）是一种选择性超氧化物歧化酶模拟物，可将放射治疗产生的超氧化物自由基转化为过氧化氢。过氧化氢可引发和驱动对正常组织及肿瘤组织的损伤，但其对于肿瘤的毒性大于对于正常组织的毒性。研究表明，在包括胰腺癌在内的多种体内肿瘤模型中，GC4419与大分割放疗具有协同作用，还可降低放疗诱导的对于黏膜的副作用。

基于此，研究者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的1b/2期试验，旨在探索了新辅助消融性SBRT（BED 10≥100Gy）联合选择性歧化酶模拟物vs.安慰剂治疗临界可切除胰腺癌或局部进展期胰腺癌患者的疗效及安全性，同时旨在确定SBRT的消融性放射剂量，并将试验结果用于更深入的临床试验探索。

贝叶斯自适应试验设计，助力确定SBRT消融放射剂量

本试验采用了新提出的贝叶斯自适应试验设计，该试验设计在美国食品药品监督管理局（FDA）的指导下得以推广；同时，该技术需要实时访问试验数据，并使用复杂的统计计算来制定自适应决策规则²。

研究入组了来自美国6个医学中心的≥18岁的临界可切除胰腺癌、局部进展期胰腺癌患者，这些患者接受了至少3个月的化疗且东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-2。入组患者接受1:1随机分配至接受GC4419或安慰剂静脉输注联合SBRT（放射剂量为50/55/60Gy，分5次进行，根据90天安全性及疗效的贝叶斯估计值在实际时间段内进行自适应分配）。本研究对于治疗组分配设盲，但对于SBRT剂量不设盲。主要终点为确定两个治疗组的SBRT剂量，这一基于疗效和毒性的剂量使用late-onset EffTox (LO-ET) 方法来表示。所有分析均在意向治疗的基础上进行（NCT03340974）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、SBRT后早期（90天内）和晚期（91天至1年）毒性等。

结果显示，在2018年1月25日至2020年4月29日期间，本研究共筛选47例患者，最终入组42例患者，中位年龄为71岁，19例（45%）为女性，23例（55%）为男性；37例（88%）为欧美人群，3例（3%）为非洲人群，其他人群和种群未知各为1例（2%）。其中，GC4419组患者为24例，安慰剂组为18例，安慰剂组因未能达到预设的疗效参数而提前终止。截至2021年6月28日，GC4419组达到了预设的疗效及毒性参数临界值。在GC4419组，18例患者中有16例（89%）在50Gy剂量下观察到late-onset EffTox (LO-ET) 疗效反应，6例患者中有6例（100%）在55Gy剂量下观察到late-onset EffTox (LO-ET) 疗效反应；在安慰剂组，6例患者中有3例（50%）在50Gy剂量下观察到late-onset EffTox (LO-ET) 疗效反应，12例患者中有9例在55Gy剂量下观察到late-onset EffTox (LO-ET) 疗效反应。贝叶斯模型推荐使用GC4419联合50Gy或55Gy剂量下分5次的SBRT开展进一步的研究。在安慰剂组，18例患者中有3例（17%）出现任何原因的严重不良事件；SBRT 90天内3级不良事件包括腹痛、急性胆管炎、发热、血乳酸水平升高及脂肪酸水平升高（各1例；6%），未报告4级不良事件。GC4419组中，24例患者中有6例出现任何原因的严重不良事件；SBRT 90天内3-4级不良事件包括急性肾损伤、血碱性磷酸酶升高、血肿、结肠炎、胃梗阻、肺部感染、腹腔脓肿、术后房颤、肺炎导致的呼吸衰竭（各1例；4%）。未报告治疗相关死亡，但Avasopasem组中有1例晚期死亡，原因是停药后十二指肠梗阻引发败血症，可能与SBRT相关。

最终，研究者得出结论：对于局限期PDAC患者而言，可考虑分5次进行50Gy或55Gy的SBRT；联合使用GC4419可能会改善患者结局。样本量更大的2期试验（GRECO-2）正在开展中，旨在验证上述结果（NCT04698915）。

参考文献

1.Taniguchi, C. M. et al. Stereotactic body radiotherapy with or without selective dismutase mimetic in pancreatic adenocarcinoma: an adaptive, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b/2 trial. The Lancet Oncology 24, 1387–1398 (2023).
2.Tidwell, R. S. S., Thall, P. F. & Yuan, Y. Lessons Learned From Implementing a Novel Bayesian Adaptive Dose-Finding Design in Advanced Pancreatic Cancer. JCO Precis Oncol 1719–1726 (2021) doi:10.1200/PO.21.00212.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

2023年12月15日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

感谢分享，收益颇丰。

2023年12月15日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

局限期胰腺癌新辅助消融性SBRT剂量探索

2023年12月15日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

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