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ALINA研究数据重磅公布，有望改变ALK阳性早期非小细胞肺癌治疗格局！

2023年12月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间2023年10月20日-24日在西班牙马德里盛大召开。大会涵盖多领域前沿进展、云集全球肿瘤大咖，为世界各地的肿瘤学专家学者提供了世界范围内极具影响力的学术交流平台。

本次大会上，一项Ⅲ期多中心随机对照研究（ALINA研究）^[1]以口头报告形式在2023 ESMO的主席团研讨会环节重磅亮相，该研究评价了阿来替尼对比含铂化疗术后辅助治疗ⅠB~ⅢA期间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性，为ALK阳性早期NSCLC术后辅助治疗领域带来了新的治疗突破。

聚焦早期肺癌术后患者，ALINA研究开辟新的治疗思路

ALINA研究^[2]是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗在ⅠB~ⅢA期ALK阳性NSCLC术后辅助治疗中的疗效和安全性，该研究也是首个可切除ALK阳性NSCLC的Ⅲ期研究，为此类患者开辟了新的治疗思路。研究共纳入了30个国家、170个中心的257例患者，以1：1比例随机接受阿来替尼（n=130）或含铂化疗（n=127）治疗，两组患者基线特征一致。主要研究终点为无病生存期（DFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、药物动力学、安全性及耐受性等，分别根据疾病分期和意向治疗人群（ITT）进行分层分析。2023 ESMO公布的数据为27.8个月的中位随访时间。

图1：ALINA研究设计

结果1：在Ⅱ~ⅢA期患者中，相比含铂化疗（44.4个月），阿来替尼（未达到，NE）可带来显著的DFS获益（HR 0.24；95% CI：0.13~0.45）。阿来替尼和含铂化疗组的24个月DFS率分别为93.8%、63.0%，36个月DFS率分别为88.3%、53.3%。

图2：II-IIIA期患者DFS结果

结果2：在ITT患者中，相比含铂化疗（41.3个月），阿来替尼（NE）也可带来显著的DFS获益（HR 0.24；95% CI：0.13~0.43）。阿来替尼和含铂化疗组的24个月DFS率分别为93.6%、63.7%，36个月DFS率分别为88.7%、54.0%。

图3：ITT患者DFS结果

结果3：在ITT人群中，还观察到阿来替尼能够为患者带来有临床意义的中枢神经系统（CNS）-DFS获益（HR 0.22；95%CI：0.08~0.58)。

图4：ITT人群的CNS-DFS结果

安全性结果：研究中阿来替尼的安全性和耐受性特征与既往研究一致，没有观察到新的非预期安全信号。阿来替尼组和化疗组由于不良事件停止治疗的患者比例分别为5%、13%。其中更加值得关注的是，阿来替尼组患者的中位持续治疗时间长达23.9个月，而化疗仅为2.1个月。两组均未发现五级不良反应事件。

图5：安全性总结

研究结论：与化疗相比，阿来替尼是首个显著改善ALK阳性NSCLC术后患者DFS的ALK抑制剂，为其提供了一种有效的新治疗策略。

ALK阳性早期NSCLC患者生存亟待进一步提升

早期NSCLC（ⅠA-ⅢA期）患者约占NSCLC确诊病例的40%^[2]。尽管处于这一阶段的患者接受手术治疗后可能治愈，但患者的术后5年生存率依然非常有限^[3]。术后辅助含铂化疗是Ⅱ~ⅢA期以及直径≥4cm的ⅠB期患者的标准治疗方案，但辅助化疗仅可使患者的5年生存率提高4%-5%^[4-5]，与此同时，含铂化疗所带来的严重不良事件风险也需引起重视^[6]。

靶向治疗为驱动基因阳性的NSCLC患者带来显著生存获益。ALK阳性在非小细胞肺癌中约占3%~5%，通常与EGFR和KRAS突变不共存，中晚期患者中的检出率高于早期患者^[7-10]。虽然突变发生率低，但在晚期ALK阳性NSCLC的治疗中，ALK抑制剂现已被证实是优于含铂双药化疗的治疗方案^[11-12]。阿来替尼作为ALK阳性NSCLC的一线治疗首选，已在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床诊疗中被证实具有强大的抗肿瘤活性、可观的客观缓解率（ORR）、持久的疗效和较长的中位无进展生存期（mPFS）^[13-14]。

阿来替尼挑战术后辅助治疗，“增效减毒”双提升

由于ALK阳性NSCLC患者通常出现在相对年轻的患者群体^[15]，对于疾病早期、可接受手术治疗的ALK阳性NSCLC患者，预防术后复发、延缓疾病进展尤其重要，ALK阳性早期NSCLC的辅助治疗选择非常有限，探索兼顾疗效和安全性的治疗方案，需求非常迫切；与此同时，既往应用ALK抑制剂在ALK阳性早期NSCLC术后辅助治疗中的探索，接近空白。

在此背景下，ALINA研究数据的公布，为ALK阳性早期NSCLC患者的治疗另辟蹊径，也使得ALK抑制剂的治疗从肺癌晚期前移到了早期阶段，或将彻底改变当前ALK阳性早期NSCLC群体的治疗格局，为患者带来真正的长生存。阿来替尼降低ALK阳性早期NSCLC的复发或死亡风险76％^[1]，给ALK阳性早期NSCLC患者带来了显著的DFS获益，这在早期肺癌辅助治疗领域是非常有价值的治疗突破，对患者的治疗有着重大的临床意义。虽然目前ALINA研究中接受阿来替尼辅助治疗的患者总生存期（OS）数据尚不成熟^[1]，但结合现有数据分析，在延长随访后，阿来替尼给ALK阳性早期NSCLC患者带来的总生存改善，也会非常可观。在疗效增强的同时，阿来替尼辅助治疗相对于含铂化疗方案还表现出更优的安全性，阿来替尼组由于不良事件停止治疗的患者比例不足化疗组的一半，这也将为患者的术后治疗延续增添信心和安全性保障。

中枢神经系统保护不容忽视，阿来替尼推动ALK抑制剂治疗战线前移

本研究更值得一提的是，阿来替尼给ALK阳性早期NSCLC患者带来的CNS-DFS获益。ALK阳性NSCLC相较于其他类型的NSCLC，更容易出现脑转移^[16]，CNS转移通常是患者不良预后和死亡的重要原因，如果能够延缓CNS转移出现时间，对患者的预后生存和生活质量都会有较大影响。ALINA研究提示阿来替尼降低ALK阳性早期NSCLC患者78%的CNS复发或死亡风险，该数据强化了阿来替尼针对CNS患者显著的疗效。在既往公布数据的Ⅲ期ALEX研究^[17]中，阿来替尼一线治疗基线CNS晚期ALK阳性NSCLC的mPFS为27.7个月(95%CI 9.2-NE)远高于对照组。结合ALEX研究和ALINA研究数据，不论是早期肺癌还是晚期肺癌，阿来替尼在预防和治疗ALK阳性NSCLC的CNS转移方面均具有可观的应用价值。

重视早期肺癌精准检测，最大程度发挥优秀药物价值

本研究不仅给早期ALK阳性NSCLC患者带来了治疗福音，同时，也带给临床医生更多思考——精准检测的意义和落地实践。在精准治疗理念的驱动之下，精准靶向治疗全面改善了肺癌乃至所有肿瘤患者的诊疗格局。

发现了驱动基因，即意味着多了一条治疗和生存的道路。过去，生物标志物的全面检测可能更多地应用于肺癌晚期患者，但随着ALINA研究等靶向治疗在NSCLC新辅助和辅助治疗阶段的研究发现，也在提醒临床医生，处于疾病早期的NSCLC患者进行全面的生物标志物检测，也具有重要意义——帮助医生制定个体化的诊断和治疗方案，充分发挥药物的最大治疗价值。另一方面，基于我国庞大的人口基数，我国ALK阳性NSCLC患者将不在少数。ALINA研究展现出的临床获益趋势令人振奋，对于ALK阳性非小细胞肺癌患者而言，治疗格局和生存情况定会在不久将来发生巨变，离治愈更进一步。

参考文献

[1] Solomon B et al. ALINA: efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Presentation at: European Society for Medical oncology Congress; 2023 October 20-24. Late-breaking abstract #2075.
[2] Lemjabbar-Alaoui H, et al. Biochim Biophys Acta2015;1856:189-210.
[3] Sawada S, et al. Chest 2013;144:1238-44.
[4] Wakelee H, et al. Oncologist 2007;12:331-7.
[5] Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008;21:3552-9.
[6] Oun R, et al. Dalton Trans 2018;19:6645-53.
[7] Barlesi, et al. Lancet 2016.
[8] Tian, et al. Lung Cancer 2017.
[9] Mori, et al. Thorac Cancer 2019.
[10] Howlader, et al. SEER Cancer Statistics Review 2019.
[11] Solomon J, et al. N Engl J Med 2014:371:2167-77.
[12] Soria JC, et al, Lancet 2017;389:917-29.
[13] NCCN NSCLC Guidelines Version 4. 2019.
[14] Planchard D, et al. Ann Oncol 2018;4: iv192-237.
[15] 郝杨,等.ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者的临床诊疗进展[J].中日友好医院学报,2023,37(02):97-99.
[16] Griesinger F et al. Brain metastases in ALK-positive NSCLC-time to adjust current treatment algorithms. Oncotarget. 2018:9(80);35181-35194.
[17] Camidge DR, et al. J Thorac Oncol 2019; March 2019[Epub ahead of print].

责任编辑：Nydia
排版编辑：Crystal

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