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何嘉曦博士：TROP-2靶点ADC在难治性非癌基因突变NSCLC中的治疗潜力

01月24日

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本期解读文献：TROP-2定向抗体药物偶联物（ADC）：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的智能给药革新

本期解读嘉宾：广州医科大学附属第一医院-何嘉曦博士（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

抗体药物复合物（ADCs）将靶向治疗的精准性与化疗的细胞毒效应相结合，是一种全新的治疗药物。新型ADC在HER2阳性和经过多线治疗的EGFR突变NSCLC里展示出了不错的抗肿瘤活性。然而，在标准治疗失败后的无癌基因突变NSCLC患者中ADC效果未知。滋养细胞表面抗原2（TROP-2）是一种表面跨膜糖蛋白，属于上皮细胞粘附分子（EpCAM）家族。以TROP-2为靶点的ADC能否在难治性的非癌基因突变NSCLC治疗中有一席之地是未来研究的方向。
该系统回顾查找到了两款首次应用于人体的以TROP-2为靶点的ADCs，即司西替珠单抗（SN-38）和达托珠单抗（Dxd）。有效性方面，在一项单臂多中心的研究中纳入了54名经治NSCLC患者，SN的在研究人群和意向治疗（ITT）人群的ORR分别为19%和17%，ITT的mPFS和mOS分别是5.2和9.5个月。安全性方面，SN-38最常见的≥3级不良事件（AEs）包括中性粒细胞减少症（28%）、腹泻（7%）、恶心（7%）、疲劳（6%）和发热性中性粒细胞减少症（4%）。值得注意的是，超过90%（24/26）的样本显示出中度到强烈的TROP-2表达。
在一项I期研究中，DXd以不同剂量（4.0，6.0，8.0 mg/kg）Q3W在经治的NSCLC患者（n = 34）中进行了给药。大多数患者先前接受过至少三线治疗，包括铂类化疗（94%），免疫疗法（84%）和Tki（17%）。值得注意的是，该研究纳入了带有EGFR突变等驱动基因阳性的患者，以及具有中枢神经系统（CNS）受累的患者，这些患者在三个剂量组中均有相等比例。Dxd表现出令人鼓舞的效果（4.0 mg/kg时的ORR为24%，6.0 mg/kg时的ORR为26%，8 mg/kg时的ORR为24%）。值得注意的是，在6 mg/kg剂量组中， mDOR为10.5个月。Dxd的所有级别AEs中，恶心和口腔炎最为常见；呼吸困难、淀粉酶升高、高血糖和淋巴细胞减少症被报告为<12%的患者中≥3级AEs。在2022年WCLC上，Levy B.等人介绍了TROPION-Lung02试验的初步结果；在DXd和Pembrolizumab组（n = 13）中，ORR为62%，而在DXd、Pembrolizumab和铂类化疗组（n = 20）中为50%。安全性分析显示，两组中都各只有1名患者出现3级的ILD不良反应。
这些结果表明，由于TROP-2靶点广泛存在，因此可作为ADC的靶点用于治疗难治性非肿瘤基因相关的NSCLC效果令人满意。但同时也可能因广泛存在产生脱靶效应，其安全性仍需要后续更多临床数据验证。

何嘉曦

博士

毕业于中山大学中山医学院，在广州呼吸研究院完成博士研究以及胸外科专科医生培训，师从钟南山院士和何建行教授。随后于美国马里兰大学医学院从事博士后研究，专注纳米颗粒核酸递送载体研究以及肿瘤治疗。
何嘉曦博士主要从事呼吸系统疾病和肿瘤研究，包括了肿瘤外科、免疫以及综合治疗。曾多次在多个国际会议如世界肺癌大会（WCLC）、世界胸科大会（World Chest Congress）和美国胸心外科年会（AATS）等口头发言和海报展示。何博士在不同国际的专业杂志发表多篇SCI论文50余篇，其中包括了JCO、Lung Cancer、Chest、JSO等。参与编写了包括《Cohen’s Comprehensive Thoracic Anesthesia》等书籍。
何嘉曦博士还担任Annals of Translational Medicine杂志科学编辑以及多本SCI杂志的审稿人。他曾获得2018年由中国临床肿瘤学会举办的第二届35 under 35优秀青年肿瘤医师风采大赛“最具潜力青年肿瘤医师”奖。

TROP-2 directed antibody-drug conjugates (ADCs): The revolution of smart drug delivery in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)

TROP-2定向抗体药物偶联物（ADC）：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的智能给药革新

来源：Cancer Treat Rev.

研究背景

抗体药物偶联物 (ADCs) 结合了靶向治疗的精确性和化疗的细胞毒性效应，代表了癌症治疗中革命性的药物类别。在难以治疗的分子亚型中观察到新型ADC(即T-DXd和HER3-DXd)有希望的活性，例如HER2突变人群和重度经治的EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，在某些肺癌亚组人群的治疗有待进一步提升，包括经标准治疗失败的驱动基因阴性的NSCLC人群(例如，化疗±免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗)后。滋养层细胞表面抗原2 (TROP-2)是上皮细胞粘附分子(EpCAM)家族的表面跨膜糖蛋白成员。TROP-2代表了难治性驱动基因阴性NSCLC的一个有前景的治疗靶点。

研究方法

本文对pubmed.gov数据库，Cochrane图书馆数据库和clinicaltrial.gov数据库中引用的关于TROP-2 ADC在NSCLC中的临床试验进行了系统的文献检索。

研究结果

首先针对TROP-2 ADC，即Sacituzumab Govitecan和Datopotamab Deruxtecan，在NSCLC中产生了有希望的活性信号，具有可控的安全性。SG最常见的≥3级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症（28%），腹泻（7%），恶心（7%），疲劳（6%）和发热性中性粒细胞减少症（4%）。Dato-DXd所有级别AE中最常见的包括恶心和口腔炎，≥3级AE发生率低于12%，包括呼吸困难，淀粉酶升高，高血糖和淋巴细胞减少症。

研究结论

晚期难治性驱动基因阴性NSCLC患者需要更有效的策略，因此鼓励设计针对新型TROP-2 ADC的临床试验，作为单一疗法或与现有药物（例如，免疫治疗或化疗）的组合策略。

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