第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。ASH年会是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液疾病的国际盛会，每年都会公布和发表世界各国的最前沿的研究进展和突破性临床数据。
今年ASH期间，奥妥珠单抗作为探讨焦点之一，以其基石性的治疗地位和创新性的研究成果，引领着惰性淋巴瘤治疗新格局。【肿瘤资讯】对相关内容进行了整理，并特邀陆军军医大学新桥医院张曦教授和解放军总医院第五医学中心黄文荣教授对研究进行解读以及分享治疗观点，以供参考。
FL和MZL治疗领域——突破性成果引领新动向
滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）是惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的常见类型，具有缓慢进展的特点。此次ASH会议上公布了多项奥妥珠单抗联合新药治疗FL或MZL的早期研究结果。
一项奥妥珠单抗联合来那度胺和维奈克拉治疗初治FL的Ib/II期临床研究表明，诱导结束时，CR率和ORR分别为81%和92%。奥妥珠单抗联合来那度胺和维奈克拉一线治疗FL患者呈现高度活性且未发现意外的安全信号[1]。
而在另一项II期研究中，奥妥珠单抗联合伊布替尼一线治疗FL和MZL的方案有效且耐受性良好；该方案对MZL患者尤其有效，中位随访2.1年，患者的ORR和24个月PFS率均为100%[2]。
奥妥珠单抗治疗中国非霍奇金B细胞淋巴瘤安全有效
奥妥珠单抗已于2021年6月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗FL成人患者，但目前关于奥妥珠单抗治疗中国淋巴瘤患者的疗效和安全性的真实世界数据较少。
吉林大学白求恩第一医院白鸥教授专家团队的一项回顾性研究分析了单中心关于奥妥珠单抗治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤的疗效和安全性[3]。
研究方法：分析了2021年9月至2023年7月期间接受奥妥珠单抗联合化疗或维持治疗的非霍奇金B细胞淋巴瘤患者，中位随访9个月（1～20），评价疗效和安全性。
主要结果：
患者基线特征：共纳入了165例患者，中位年龄56（26~83）岁，包括了FL、MZL、CLL/SLL、DLBCL等亚型患者，其中新诊断患者114例（69%），复发/难治性患者51例（31%）。
疗效：所有患者的ORR 66.7%，CR率40.6%，初治患者的 ORR和 CR率优于复发/难治患者。不同分期患者的CRR（I/II期 vs III/IV期, 24% vs 76%, p=0.424）无差异；不同危险分级患者的ORR（低中危组 vs 高中危组, 58% vs 42%, p=0.373）和CRR（低中危组 vs 高中危组, 63% vs 37% , p=0.481）无差异。接受4个周期以上治疗的患者有更好的ORR和CRR。第一个周期奥妥珠单抗强化治疗可以改善ORR（87% vs 13%，p=0.036） ，并降低了IgM（ p=0.0016）。
安全性： 25%（42例）患者中出现任何等级AE，仅11%（18例）患者中出现≥3级AE。
主要结论：奥妥珠单抗疗非霍奇金B细胞淋巴瘤安全有效，包括III/IV期或中高危患者，未来需进一步随访以确定长期疗效和安全性。
MCL治疗领域——奥妥珠单抗based方案为MCL治疗临床实践提供新思路
套细胞淋巴瘤（MCL）兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性与惰性淋巴瘤的难治愈性特征，传统化疗效果差，总体预后差，且患者易复发。新药的出现为MCL患者带来更多治疗可能性。
相较于利妥昔单抗，奥妥珠单抗基石方案治疗MCL在缓解深度和长期生存上更胜一筹
此前的GALLIUM研究和CLL11研究分别在初治滤泡性淋巴瘤（FL）和初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中比较了在奥妥珠单抗（O）-化疗和利妥昔单抗（R）-化疗的疗效。结果显示，与R-化疗组相比，O-化疗组患者的PFS显著获益[4]。
此次ASH的一项口头报告展示了LYMA-101试验中入组患者的长期结果，并使用倾向评分匹配（PSM）方法，以便与LYMA试验中治疗的患者进行匹配，比较了O-based与R-based方案在套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的疗效[5]。
主要结果：
MRD阴性率：EOI时，两项研究的ORR相当（LYMA和LYMA-101分别为90.5%和91.7%），但在应答者中，LYMA-101（O-DHAP）组中MRD阴性率显著高于LYMA（R-DHAP）组（骨髓83.1% vs 63.4%，Chi2 p=0.007；血液95.3% vs 72.9%，Chi2 p＜0.001）。
PFS和OS：从治疗开始，与接受R治疗的患者相比，接受O治疗的患者表现出更长的PFS（p=0.029）和OS（p=0.039），5年PFS率分别为82.8%和66.6%（HR 1.99，IC95 1.05-3.76），5年OS率分别为86.4%和71.4%（HR 2.08，IC95 1.01～4.16）。O-DHAP联合ASCT后奥妥珠单抗维持治疗可延长年轻MCL患者的PFS和OS。
图1. O-化疗组和R-化疗组患者的PFS和OS
主要结论：该研究提示，奥妥珠单抗based方案在MCL中诱导更深缓解，MRD阴性率增加，在PFS和OS方面也优于R为基石的疗法，同时毒性也没有明显增加。
BOVen一线治疗TP53突变MCL患者可诱导高缓解率和MRD清除率
TP53突变MCL患者的治疗一直是临床上的重大挑战。传统免疫化疗治疗这部分患者的生存结局较差，中位PFS和OS仅为0.9年和1.8年。此次ASH上另一项口头报告展示了泽布替尼（Zanu）联合奥妥珠单抗（Obin）和维奈克拉（Ven）（BOVen）一线治疗TP53突变MCL患者的II期多中心研究的初步结果[6]。
治疗方案：BOVen方案治疗持续时间至少为2年，主要终点为2年PFS。24个周期后，如果达到CR且外周血（PB）微小残留病灶阴性（uMRD）（<10-6），Zanu和Ven可以停药。通过后续PB-MRD监测，如果患者出现临床进展或MRD阳性（>10-6），可以重新接受治疗。
主要结果：
患者基线特征：纳入25例患者，中位年龄为65岁（范围29～82岁）；100%为IV期（25/25）；按MIPI评分68%为高危，100%的TP53突变，44%的17p缺失（11/25）。
疗效：最佳ORR为96%（24/25），其中88%（22/25）达到CR。中位随访23.3个月，发生9例终点事件（5例出现疾病进展，4例缓解状态下死亡），2年PFS、DFS和OS率分别为72%、88%和75%。11例患者完成了24个治疗周期，80%（8/10）的患者处于CR和MRD阴性状态（达到停药标准）。在10-6 MRD灵敏度水平下，7/22例（32%）在C3时MRD阴性，18/19例（95%）在C13时MRD阴性。
图2. BOVen一线治疗TP53突变MCL患者的游泳图
安全性：总体耐受性良好，AE多为低级别且可控。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）（≥20%）包括腹泻（52%）、中性粒细胞减少（28%）、输液相关反应（24%）、瘀伤（20%）、新冠肺炎（20%），恶心（20%）、血小板减少（20%）以及皮疹（20%）。
主要结论：BOVen是一种耐受性良好的门诊治疗方案，在初治TP53突变MCL中具有高缓解率和MRD清除率。相较于传统的免疫化疗历史对照而言，BOVen治疗该高危亚组的早期PFS和OS具有优势。
此外，此次ASH上一项I期研究探索了奥妥珠单抗联合阿可替尼和维奈克拉（AVO）治疗R/R MCL的安全性和有效性。没有观察到DLT，AVO方案耐受性良好；3个周期后ORR和CR率分别为78%和67%；TP53突变和2/3母细胞变异型患者均获得CR，初步疗效令人鼓舞[7]。
奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi治疗TP53突变MCL患者的疗效可期
同样是针对TP53突变MCL高危患者人群，北京大学第三医院的景红梅教授专家团队发起的一项单中心前瞻性临床研究评估了奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi（伊布替尼和泽布替尼）的有效性和安全性[8]。
治疗方案：所有患者接受奥妥珠单抗（1000 mg，d1）联合波马度胺（4 mg，d1-21）和共价BTKi（伊布替尼560mg qd或泽布替尼160mg bid）4个周期，每28天为一个周期；如果治疗有效，患者接受奥妥珠单抗（1000 mg，d1，每3个月/次）联合泊马度胺（4 mg，d1-14）和共价BTKi维持治疗，直到疾病进展。
主要结果：
患者基线特征：研究纳入12例复发难治性和2例初治MCL患者。患者的中位年龄为59岁（44-74岁）。85.7%（12/14）患者存在TP53突变，分别有28.6%（4/14）和21.4%（3/14）的患者存在CCND1和SMARCA4/SAMHD1突变。64.3%的患者Ki-67≥30%，50%的患者MIPI-c评分高危。
疗效和安全性：4个疗程联合治疗后的CR率为64.3%，ORR为85.7%。9例患者在4个疗程后行外周血NGS检测，均获得MRD阴性（100%）。最常见的3-4级AE为中性粒细胞减少（35.7%）、血小板减少（21.4%）和感染（14.3%）。
主要结论：初步研究结果表明奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi的三联疗法对于TP53突变MCL 患者是一种有效的治疗方案，应在前瞻性随机对照试验中进一步评估。
解放军总医院血液病学部淋巴瘤-浆细胞病科主任
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会副主委 中国老年病学会血液学专委会副主任委员 中国研究型医院学会血液精准诊疗专委会常委
课题负责人承担国家自然科学基金、军队课题、首都卫生发展科研专项等课题。获军队科技进步二等奖1项。
第一作者或通讯作者在Oncogene、Bone marrow transplant.、Cell Transplantation、Frontier Oncology、Transfusion、Annals of Hematology、Clinical transplant.、Leukemia & lymphoma等国际期刊发表临床SCI论文21篇，国内期刊发表论文50余篇
根据最新的匹配对比分析研究结果，相较于利妥昔单抗，奥妥珠单抗based方案治疗初治MCL患者能够诱导更深缓解，并在PFS和OS方面表现出优势。此前的研究已经证明了奥妥珠单抗based方案在治疗初治FL和CLL方面具有长期生存的优势。另外，来自吉林大学白求恩第一医院单中心的真实世界数据表明奥妥珠单抗治疗中国非霍奇金B细胞淋巴瘤安全有效，特别是接受足量（4个周期以上）奥妥珠单抗治疗的B细胞淋巴瘤患者有更好的ORR和CRR。综上所述，奥妥珠单抗作为新一代抗CD20单抗，在临床研究和真实世界中表现出一致的治疗活性。奥妥珠单抗在Fc段的糖基化修饰可增强其与免疫效应细胞的亲和力，从而增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）。正是基于这一特质，奥妥珠单抗为惰性淋巴瘤患者提供了更好的治疗效果，成为惰性淋巴瘤患者治疗的优选药物。
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心主任
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
Blood & Genomics 杂志主编
主持国家、省部级课题 46 项；SCI论文 122 篇；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖 1 项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各 1 项；执笔行业指南 10 项，参编 29 项；获国家发明专利 44 项
获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；The Lancet ，JCO、Blood、JHO， Leukemia ， Lancet Hematology ， Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家
MCL是一种具有高度异质性的淋巴瘤亚型，TP53突变是其预后不良的重要因素。MCL诊断时TP53突变频率约为11%～25%，复发时频率则增加至45%；TP53突变患者的中位OS为1.8年，而无TP53突变患者为12.7年，该高危患者亚组具有迫切未满足的需求。奥妥珠单抗作为惰性淋巴瘤的基石性治疗药物，近年来在MCL的治疗中备受关注。以奥妥珠单抗为基础的联合方案已成为该高危患者亚组的研究热点。从初步结果上来看，奥妥珠单抗联合BTK抑制剂和BCL-2抑制剂（或免疫调节剂）治疗TP53突变MCL患者，CR率和MRD阴性率等深度缓解指标均得到进一步改善。期待这些研究的更长时间随访结果，并希望奥妥珠单抗为基础的联合方案能为高危患者带来长期生存获益。
1. Chan Y. Cheah, et al. 2023 ASH Poster 1659.
2. Nicholas Kendsersky, et al. 2023 ASH Poster 3028.
3. Yangzhi Zhao, et al. 2023 ASH Poster 4427.
4. 白血病·淋巴瘤, 2021,30(10) : 581-587.
5. Clementine Sarkozy, et al. 2023 ASH Oral 980.
6. Anita Kumar. Brown, et al. 2023 ASH Oral 738.
7. Austin I Kim, et al. 2023 ASH Poster 3031.
8. Ping Yang, et al. 2023 ASH Poster 3049.
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