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【BTK抑制剂新进展】泽布替尼为WM患者带来更好的健康相关生活质量（PTS）：III期ASPEN试验长期随访结果

2023年12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月8-11日，2023年第28届欧洲血液协会年会（2023 EHA）于德国法兰克福以线上+线下相结合的形式隆重召开！作为血液学领域的国际盛会，2023 EHA汇聚全球顶尖血液专家，共聚一堂分享、探讨最前沿的血液领域研究成果。华氏巨球蛋白血症（WM）是来源于浆细胞的惰性B细胞淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）1~2%。WM以单克隆免疫球蛋白M（IgM）蛋白的异常产生和淋巴浆细胞浸润到骨髓为特征。WM目前尚无法治愈的，患者的中位生存期10 ~ 12年，许多患者死于与该病无关的原因。过去二十年间，伴随着新药的不断涌现，WM患者的预后持续改善。B细胞受体信号通路是WM疾病发生和发展的重要因素，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）可通过抑制BTK激酶的磷酸化，阻断BCR信号通路进而抑制其生物学反应。【肿瘤资讯】特别对2023 EHA期间公布“泽布替尼 VS 伊布替尼治疗WM患者的健康相关生活质量（PTS）：III期ASPEN试验长期随访结果（摘要号P1679）”研究内容进行整理，以供大家学习。

研究详情

研究背景

ASPEN（NCT 03053440）是一项随机、开放标签、III期研究，在WM患者中比较泽布替尼（一种新一代强效和选择性BTK抑制剂）与伊布替尼的疗效和安全性。

研究目的

在队列1（MYD 88突变的患者）中评价了意向治疗（ITT）人群和达到完全缓解或非常好的部分缓解（CR + VGPR）的患者的健康相关生活质量（HRQoL）结局。

研究方法

患者报告结局（PRO）是使用EORTC QLQ-C30和EQ-5D-5LVAS评分评估的探索性终点。队列1中的患者在基线（周期1，第1天）、每3个周期直至周期13以及此后每6个周期完成问卷调查。两组的每个周期均为28天。对所有量表进行描述性分析。重复测量分析的线性混合效应模型评估组间PRO终点的差异，包括总体健康状况（GHS）、身体和角色功能以及疲劳、腹泻和恶心/呕吐症状。ITT和VGPR人群中的关键临床周期（第25周期达到VGPR的患者）包括第4、7、13和25周期;关键周期对应于至主要缓解的中位时间。临床有意义的差异定义为与基线差异≥5分。

研究结果

共计201例患者（泽布替尼组102例，伊布替尼组99例）入组队列1。泽布替尼组和伊布替尼组患者的基线特征相似，除了年龄>75岁的患者（33.3% vs 22.2%）和贫血患者（血红蛋白≤110 g/L，65.7% vs 53.5%）。

伊布替尼组导致剂量暂停或减量、停药和死亡的不良事件（AE）高于泽布替尼组；依从率稍高（泽布替尼组：92%～97%；伊布替尼组：89%～98%）。在ITT人群中，泽布替尼组的腹泻和恶心/呕吐症状评分在所有关键临床周期内相对于基线保持稳定，而伊布替尼组患者腹泻和恶心/呕吐较基线加重。在其他关键PRO终点中，观察到两种治疗均较基线改善，但无显著差异（表）。没有CR。泽布替尼组患者达到VGPR的中位时间（8个月）较伊布替尼组（17个月）更短，CR + VGPR缓解率分别为38.2%和25.3%（P=0.0374）;与伊布替尼组的17例患者相比，泽布替尼组中第25个周期时为VGPR的31例患者PRO终点结局总体上更好。在VGPR应答者中，第7周期时两组间的机体功能（P=0.0387）和疲劳（P=0.0288）差异具有临床意义；第25周期时，两组间的机体功能（P= 0.0476）和（P=0.0220）疲劳再次出现具有临床意义的差异。在第4周期，伊布替尼组患者的腹泻（P=0.0053）、恶心/呕吐（P=0.0549）的预后结局更差。

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研究结论

在ASPEN研究中，与伊布替尼相比，在MYD 88突变型WM患者中，泽布替尼治疗与HRQoL更显著改善相关。在ITT和VGPR人群中，在早期治疗周期的腹泻和恶心/呕吐以及达到VGPR的患者的长期机体功能和疲乏方面观察到具有临床意义的差异。对于在第25周期达到VGPR的患者，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗导致HRQoL更早且更持续的改善，与VGPR的中位时间更短一致。

总结

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性非霍奇金淋巴瘤，MYD88突变率高达90%，CXCR4突变率为30%。第一代BTK抑制剂开启了WM的靶向治疗时代，但其疗效受MYD88^L265P（MYD88^MUT）和CXCR4影响，特别是MYD88^MUT/CXCR4^MUT、MYD88^WT患者获益有限，且伊布替尼的心血管AE风险较高，尤其是房颤/房扑。

以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂在初治WM患者中展现出更优的疗效和安全性：ASPEN研究随访数据显示，泽布替尼无论基因突变状态，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗WM患者起效更快、缓解更深，给患者带来更长生存获益、更高生活质量。也正是基于ASPEN研究，泽布替尼目前在美国、加拿大、中国、澳大利亚及欧盟等国家成功获批了WM治疗适应症，被美国国立综合癌症（NCCN）指南（2023年V1）推荐单药治疗WM，并获得2023年mSMART（梅奥骨髓瘤分层及风险调适治疗）指南和2022年NICE（英国国家健康与临床优化研究院）权威机构唯一推荐治疗WM，已成为国际标准方案。此次EHA更新的数据^[1]显示，泽布替尼能为患者带来更好的HRQoL改善，再次为泽布替尼成为WM更优化选择提供了证据。迄今为止，ASPEN研究是唯一一项直接比较两种不同BTK抑制剂治疗WM的临床试验。结果表明，泽布替尼和伊布替尼治疗WM疗效高、安全性好。然而，两组均无患者实现CR，这凸显了一个事实，即BTK抑制剂单药根治WM仍然存在一些挑战。因此，BTK抑制剂可能作为联合治疗方案的一部分，为患者带来深度的应答^[2]。

参考文献

[1] 2023 EHA Library. Tedeschi A. 06/08/2023; 386125; P1679
[2] Buske C, et al. Managing Waldenström's macroglobulinemia with BTK inhibitors. Leukemia. 2023 Jan;37(1):35~46.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli