解放军总医院肿瘤内科副主任医师
日本国立癌研医院访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委
青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI和核心论文
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流，CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
参与2项国自然课题和2项重大课题的研究
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
免疫治疗的到来，为伴有错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定性（MSI-H）的实体瘤患者再次赋予了新的希望。自2015年KEYNOTE-016研究的公布开启了免疫治疗在dMMR实体肿瘤中的探索，到CheckMate 142研究双免或单免队列在晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者一线或者后线治疗数据的陆续公布，持续走高的客观缓解率（ORR），特别是一线治疗组71% 的ORR令人印象深刻；再到2019年KEYNOTE-177研究的横空出世，以及5年随访数据的尘埃落定，进一步夯实了免疫治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌的治疗地位。
美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已经基于KEYNOTE-164&KEYNOTE-158&KEYNOTE-051三项研究数据批准了帕博利珠单抗用于dMMR/MSI-H的实体瘤患者，这是首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。继之，国产的恩沃利单抗（KN035，PD-L1抑制剂）、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）等也获批用于dMMR/MSI-H实体瘤的患者。因此，目前针对这部分特殊人群的临床治疗策略，无论是单免还是双免（PD-1抑制剂+CTLA4抑制剂），或是正在探索的PD-1联合LAG3抑制剂均有望成为良好选择。但是对于dMMR/MSI-H基本概念、原理及其衍生的机制在临床上仍会产生困扰，本人整理了临床上大家比较关注的问题进行总结与回答。
Q1. Lynch综合征患者是否均伴有dMMR/MSI-H？
Lynch综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌综合征，约占所有dMMR/ MSI-H结直肠癌的20%。在部分临床试验中并没有观察到LS结直肠癌对治疗有效率更高，在小样本研究甚至显示出更差的反应。并非所有的LS均是dMMR/MSI-H，有一小部分LS结直肠癌可以是错配修复功能正常（pMMR）或微卫星稳定型（MSS）。目前，PD-1抑制剂对该类肿瘤患者是否有效仍然未知[1]。
Q2. MSI是不是dMMR的唯一表现形式？
微卫星不稳定（Microsatellite instability，MSI）也称为复制错误（Replication Error, RER），微卫星序列的长度因重复单位的插入或缺失而改变，进而形成新的微卫星等位基因的现象，常因错配修复系统（Mismatch repair，MMR）功能缺陷引起（也有其他的原因）。MMR功能缺陷时，微卫星位点上的错误不断累积，导致MSI发生，MSI是MMR功能缺陷时的主要分子表现，但不是唯一表现形式[2]。
Q3. MMR蛋白仅有4个吗？
MMR蛋白的功能（修复DNA复制过程中配对错误）依赖蛋白类似物及两个异源二聚体执行，分别为MutS（并不是所有的LS都是dMMR/MSI-H）和MutL（MLH1、PMS2、PMS1、MSH3）；当然亦存在其他的类似物，如：MSH4用于修复≥2bp的插入/缺失环，MSH5、6用于修复重组中间产物的错配，移除非同流性尾缩，抑制相反方向序列的重组。所以临床有时会出现4种DNA错配修复蛋白（MLH1，PMS2，MSH2，MSH6）其中一个表达缺失，但是患者并未出现MSI-H的现象，因为其他的修复蛋白可能会作为修复补偿。但是通常临床上只检测MLH1，PMS2，MSH2，MSH6这4个蛋白在细胞核内的表达。如果其中任何一个蛋白出现表达缺失，则会被判定为dMMR，相当于MSI-H；如果四个蛋白全部表达，则判断为pMMR，即微卫星低度不稳定（MSI-L）或MSS。
Q4. 错配修复缺失和PLOE/POLD突变基因型（genotype）有区别吗？
MSI的本质是微卫星（MS）的长度改变，MMR系统负责监督和纠正DNA复制中产生的错误，具有高度保守性。DNA聚合酶在MS区域无法有效结合DNA，在复制过程中出现滑移，进而导致移码突变（insert frameshift或deletion frameshift ）。真核生物复制叉上的主要复制酶是DNA聚合酶ε和DNA聚合酶δ，其主要成分由人类的POLE和POLD1编码。POLε合成前导链，POLδ合成后链的Okazaki片段。POLE和POLD1的核酸外切酶结构域发生突变容易导致肿瘤发生，以及hypermutation的表型。其导致的基因突变主要是SNV（单核苷酸突变）和indel为主。
Q5. 胚系突变和散发型突变的区别?
存在MSI的散发性结直肠癌，主要是双等位基因 MLH1甲基化CIMP+导致，存在MSI的LS，因胚系突变而发生功能性MMR蛋白丢失。两者导致错配蛋白修复的原因不同，但是散发性MSI结直肠癌与来源于LS综合征的结直肠癌有某些共同的组织学特征，例如黏液性分化和基质炎性反应，其他临床病理学特征包括：原发性肿瘤位于近端、多为早期患者，以及存在BRAF（V600E）突变。起病时似乎更多见于女性、吸烟者和年龄较大者。如果散发性结直肠癌存在MSI，则预示着患者的预后更佳。与散发性dMMR/MSI-H 结直肠癌相比，LS结直肠癌具有更强的免疫反应，体细胞突变更多，新抗原更多，T淋巴细胞浸润更密集。临床上80%为散发型dMMR，20%为胚系突变所致。所以大多数MSI-H结直肠癌并非与LS相关。
Q6. dMMR会不会存在于非肿瘤区域？
最近的一项研究报告了LS的非肿瘤性结肠隐窝存在MMR缺陷，因此，这些隐窝可能是肿瘤的前体，MMR双等位基因的丢失可能发生在肿瘤形成之前[3]。
Q7. 免疫抑制剂会不会对lynch综合征的息肉患者有用？
LS患者术后10年内发生异时性结直肠癌的风险为16%，发生息肉的风险为30%。切除这些息肉可以减少结直肠癌的发生。然而，即使在结肠镜检查的密切监测下，6%~11%的LS携带者仍在检查间隔期间发生结直肠癌。PD-1阻断在dMMR/MSI-H 结直肠癌中的成功提示我们探索其对LS息肉的活性。研究发现一些LS息肉为pMMR/MSS，但无论MMR状态如何，均有很强的免疫反应；提示PD-1抑制剂对LS息肉有潜在的作用。有研究发现27例LS患者通过结肠镜发现息肉，7例（26.9%）患者的息肉在抗PD-1治疗后消失，这些息肉的直径≥7mm。其中4例患者在原发肿瘤中达到完全缓解（CR）, 2例达到部分缓解（PR）。在免疫治疗中也有患者新发息肉。LS息肉对PD-1抑制剂的反应可能取决于其MMR/MSI状态。有研究者发现LS携带者中大于8mm的腺瘤性息肉多为dMMR/MSI-H，而小于5mm的息肉近70%为MSS/pMMR[4]。
Q8. 免疫抑制剂（ICB）会不会阻止lynch综合征患者息肉或第二肿瘤的产生？
由于LS背景下的腺瘤是癌变的关键途径之一，而MMR功能的丧失是LS相关结直肠肿瘤的晚期事件，PD-1阻断对息肉的作用提示其在预防某些LS相关结直肠癌中的潜在作用。因此，PD-1阻断可能不能成功阻止LS携带者息肉的发生，但可能减缓癌变过程。近期发表在Nature Medicine上的研究进一步证实了该结论[5]，该研究汇总24/61例（39%）的患者接受了ICB治疗随后监测结肠镜检查发现有癌前息肉。在配对的ICB前和ICB后随访期内，肿瘤发展的总体速率不变；然而，在亚组分析中，观察到接受ICB后内脏肿瘤的发生率降低。这些数据表明，LS相关肿瘤的ICB治疗不能消除新瘤形成的风险，应继续采用LS特异性监测策略。
Q9. MSI-H/dMMR患者为何不能从化疗术后辅助治疗中获益？
MSI-H/dMMR型II期结直肠癌患者预后较好，与MSS患者相比，MSI-H患者无病生存率显著更高。对于MSI-H/dMMR型II期结直肠癌患者，给予5-FU 辅助化疗非但不能生存获益，反而对长期生存产生不利影响[6]。但是对于III期结肠癌目前的证据表明[7]：辅助FP对MSI/dMMR肿瘤患者无获益或有害影响;（2）FP+奥沙利铂联合治疗可显著改善MSI/dMMR III期结肠癌患者的总生存OS（HR 0.52; 95% CI，0.28~0.93）;（3）MSI/dMMR患者的生存期延长。MSI/dMMR是N1期结肠癌患者的一个积极预后因素，而对N2期结肠癌患者无预后意义;（4）N分期和T分期是MSI/ dMMR III期结肠癌患者FP联合奥沙利铂辅助治疗的主要预后因素。已经专门针对切除MSI/dMMR III期结肠癌患者启动了两项III期随机试验，包括评估FOLFOX联合或不联合阿替利珠单抗的ATOMIC试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT 02912559）和POLEM试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT 03827044; 24周FP或12周FP+奥沙利铂，联合或不联合avelumab）。我们需要进一步等待结果的到来。
在胃癌MSI-H/dMMR患者中，术后辅助的价值尚存在争议。CLASSIC研究的事后分析和4项随机试验（MAGIC、CLASSIC、ARTIST和ITACA-S）的个体患者数据（IPD）均显示，MSI-H患者未从辅助化疗中获益。然而，MAGIC和CLASSIC试验中MSI-H患者样本（n = 61）较少，这可能大大降低了统计学把握度，存在一定程度的偏倚。随后，最近一项包括162例MSI-H 胃癌患者的大型队列研究显示，辅助化疗与单纯手术相比，无病生存期（DFS）和OS更长。因此辅助化疗在dMMR/MSI-H 胃癌中的意义尚未完全阐明。但在另一项系统和META研究中[8]，dMMR/MSI-H胃癌患者对比辅助化疗与观察，估计的5年DFS率为76.1%与73.3%（HR 0.72; 95% CI，0.45~1.15; P = 0.171），5年OS率为73.5%与59.7%（HR 0.62; 95% CI，0.46~0.83; P = 0.001），统计学表现出显著的生存差异。
[1]Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology. 2010. 138(6): 2073-2087.e3.
[2]Vilar E, Gruber SB. Microsatellite instability in colorectal cancer-the stable evidence. Nat Rev Clin Oncol. 2010. 7(3): 153-62.
[3]Shia J, Stadler ZK, Weiser MR, et al. Mismatch repair deficient-crypts in non-neoplastic colonic mucosa in Lynch syndrome: insights from an illustrative case. Fam Cancer. 2015. 14(1): 61-8.
[4]Yu JH, Xiao BY, Tang JH, et al. Efficacy of PD-1 inhibitors for colorectal cancer and polyps in Lynch syndrome patients. Eur J Cancer. 2023. 192: 113253.
[5]Harrold EC, Foote MB, Rousseau B, et al. Neoplasia risk in patients with Lynch syndrome treated with immune checkpoint blockade. Nat Med. 2023. 29(10): 2458-2463.
[6]Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010. 28(20): 3219-26.
[7]Cohen R, Taieb J, Fiskum J, et al. Microsatellite Instability in Patients With Stage III Colon Cancer Receiving Fluoropyrimidine With or Without Oxaliplatin: An ACCENT Pooled Analysis of 12 Adjuvant Trials. J Clin Oncol. 2021. 39(6): 642-651.
[8]Nie RC, Chen GM, Yuan SQ, et al. Adjuvant Chemotherapy for Gastric Cancer Patients with Mismatch Repair Deficiency or Microsatellite Instability: Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Oncol. 2022. 29(4): 2324-2331.
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆
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