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2023 SABCS | NF1表达缺失ER+乳腺癌或可从CDK4/6抑制剂治疗中获益更多

2023年12月05日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

在第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,来自全球的乳腺癌研究者和临床医生聚集在一起,分享并讨论乳腺癌领域的最新研究成果、治疗进展和技术创新。其中,来自美国的一项研究发现CDK4/6激活是NF1表达缺失的ER+乳腺癌细胞生存的关键,为筛选最有可能获益于CDK4/6抑制剂治疗的患者提供了新的策略和方向。

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CDK4/6通过促进视网膜母细胞瘤Rb磷酸化,使Rb失活,从而触发细胞周期从G1期向S期转变。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是晚期ER+乳腺癌的标准治疗方法;然而,CDK4/6抑制剂也会抑制细胞生长。本研究旨在识别对CDK4/6抑制剂治疗应答更好的乳腺癌患者。

NF1(神经纤维瘤蛋白)是一种重要肿瘤抑制因子,不仅可抑制RAS活性,还可抑制ER信号。RAS和ER双重激活可导致内分泌耐药。该研究从CPTAC乳腺癌队列的磷酸化蛋白组学数据中计算出激酶活性评分,发现CDK4/6活性和Rb-pS780水平与NF1蛋白水平负相关。此外,在乳腺肿瘤中,NF1突变与CDK4/6和CCND1-3突变共存。这些结果表明NF1表达缺失与CDK4/6-Rb通路激活存在功能依赖关系。

为阐明NF1和CDK4分子层面是如何相互作用的,研究人员在ER+乳腺癌细胞中敲除NF1,发现Rb-pS780和CDK4-pT172磷酸化修饰增加。Cyclin-D结合是CDK4激活必需条件。CCND1表达受ER直接影响,敲除NF1后,Cyclin D1表达增加,可能是因为ER对CCND1中ERE招募增强所致。Cyclin-D结合的CDK4必须在T172位点磷酸化才能完全活化;然而,参与这一过程的激酶大多未知。有证据表明CDK4-T172磷酸化依赖于RAF,而不是ERK。当敲除NF1的ER+细胞在氟维司群和哌柏西利或阿贝西利暴露下培养时,容易发生凋亡。值得注意的是,在IHC检测不到NF1的模型中,氟维司群+哌柏西利在两个ER+ PDX模型中引起持久的肿瘤缩小;而在可检测NF1的PDX模型中未见肿瘤缩小。在NeoPalAna新辅助试验中,阿那曲唑治疗后使用哌柏西利,NF1低表达患者中检测到更高水平的生长抑制和凋亡。

这些研究结果提示:在ER和RAS信号通路中,CDK4/6扮演着重要角色。通过治疗抑制ER信号时,CDK4/6激活是NF1表达缺失的ER+乳腺癌细胞生存的关键。这种对CDK4/6活性的显著依赖性,使得NF1表达缺失的ER+乳腺癌对CDK4/6抑制剂特别敏感,为筛选最有可能从CDK4/6抑制剂中获益的患者提供了新思路。

参考文献

Ze-Yi Zheng, et al. CDK4/6 inhibition is a potential vulnerability in NF1-depleted ER+ breast cancer. 2023 SABCS GS01-08.



责任编辑:肿瘤资讯-elva
排版编辑:肿瘤资讯-张薪媛



               
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