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晚期非小细胞肺癌MET突变

2023年12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由于MET通路既是获得性耐药的主要致癌驱动因素，也是继发性致癌驱动因素，因此靶向晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的MET通路已受到特别关注。MET通路的激活可通过多种机制发生，这可能使诊断和治疗方法复杂化。近年来，几种靶向MET的治疗方法问世，并取得了良好的效果。这篇综述总结了MET作为驱动突变生物学和机制，以及MET在晚期NSCLC中的诊断挑战、获得性耐药的临床意义和新的治疗策略。本文已于2023年4月发表于Lung Cancer。

背景

靶向治疗继续改变着驱动基因阳性NSCLC的治疗格局，显著改善了患者结局。最近，间充质上皮转化（MET）-肝细胞生长因子（HGF）轴已成为一个有前景的治疗靶点，尽管早期MET抑制剂在这一领域进行了多次失败的尝试。成功的关键在很大程度上是通过识别真正的致敏MET突变来优化患者选择。然而，与临床实践中分子检测的解读和相关应用仍然存在重大挑战。本综述总结了目前关于MET突变的认识，包括晚期NSCLC中MET突变的诊断挑战和治疗策略。

MET通路

MET是位于染色体7q21-q31上的原癌基因，编码高亲和跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）。MET受体由几个功能域组成，包括包含信号素、富含半胱氨酸和免疫球蛋白域的细胞外区；以及包含近膜结构域、催化酪氨酸激酶结构域和羧基末端对接位点的胞内区域。当其同源配体HGF与轴突导向因子结构域结合后，MET二聚化，自磷酸化，并激活其胞内酪氨酸激酶催化活性。这导致下游RAS/ERK/MAPK、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin和STAT信号通路的激活，参与细胞的增殖、存活、迁移过程，并在胚胎发育、伤口愈合和组织再生中发挥重要作用。已知MET通路的失调可促进肿瘤的发生，并与许多类型的肿瘤有关。在NSCLC中，MET信号通路的异常是由多种机制引起的，包括基因突变、基因扩增、重排和蛋白过表达。

图1. c-MET通路有多个位点可以被激活以促进肿瘤的发生

MET 14号外显子跳跃突变

MET 14号外显子编码包含一个酪氨酸残基（Y1003）的近膜结构域，是MET受体内化和降解所需的Cbl e3 -泛素连接酶的重要调控区域和结合位点。因此，该结合位点的缺失导致泛素化减少和MET持续活化。已有数百个涉及或侧翼MET外显子14的改变被报道，包括点突变、插入和缺失。最常见的是MET 14号外显子跳跃突变。另外， 14号外显子区域内的突变可能直接影响Y1003残基，使泛素连接酶结合位点完整但无功能。
MET 14号外显子突变的异质性使得其常规诊断检测仍然是挑战。目前，二代测序（NGS）是应用最广泛的分子平台，因其能够在单个样本中同时识别多个肿瘤驱动基因。NGS检测基于扩增技术，依赖于所关注区域的特异性聚合酶链反应（PCR）引物。然而，导致MET外显子14跳跃的改变的位置和大小的变化常常导致等位基因丢失或大片段基因缺失。这可能会由于引物错配而导致无效结合，并产生假阴性结果。
NGS分析循环肿瘤DNA（ctDNA）因其可及性和检测关键致癌驱动基因的准确性而越来越多地应用于临床实践。几项研究已经证明了组织和血液检测之间的高度一致性。然而，液体活检的敏感性在很大程度上取决于肿瘤的总体负荷和排出能力。例如，已证明MET 14号外显子突变在ctDNA中的检出率较低，但在液体活检组和组织活检组的应答情况相似的情况下，阳性预测值仍然较高。
NSCLC中MET 14号外显子跳跃突变的总体发生率因组织学类型而异，约2%的腺癌，1%的鳞状细胞癌，至少13%的肺肉瘤样癌亚型。往往与其他驱动基因相互排斥，并且可以高度预测对MET抑制的应答，除了少数病例报道外，一般认为MET 14号外显子跳跃突变不是EGFR或ALK TKI获得性耐药的机制。

MET抑制剂

小分子MET TKIs一般分为3种类型。1型抑制剂通过与MET活性形式的ATP口袋结合来与ATP竞争，从而阻止受体的磷酸化和激活。这些抑制剂可进一步细分为非选择性1a型抑制剂（如克唑替尼）和选择性1b型抑制剂（如卡马替尼，特泊替尼，赛沃替尼），前者与溶剂前残基G1163有更多的相互作用，后者与Y1230残基有更多的相互作用。2型抑制剂（如卡博替尼）直接与ATP竞争结合MET的非活性构象，而3型抑制剂是非ATP竞争抑制剂，与ATP结合口袋不同的变构位点结合。
MET靶向抗体通过阻止MET受体与HGF配体之间的相互作用来抑制MET信号通路。这些抗体可分为抗MET抗体（例如Onartuzumab, Emibetuzumab）和抗HGF抗体（例如Ficlatuzumab和Rilotumumab）。由于作用机制涉及对HGF/MET结合的干扰，因此研究通常选择MET过表达的患者。遗憾的是，几种抗MET单克隆抗体在临床试验中均未成功。双特异性抗体是具有双重抗原靶向机制的新型药物，可提高肿瘤选择性并降低毒性。Amivantamab是对EGFR（Kd = 1.4 nmol/L）和cMET（Kd = 40 pmol/L）均具有亲和力的双特异性单克隆抗体，在正在进行的1期CHRYSALIS试验的剂量扩展队列中显示出一定的抗肿瘤活性。REGN5093是另一种双特异性抗体，可结合MET的两个不同表位，目前正在进行1/2期研究，是关于MET 14号外显子跳跃突变、MET基因扩增或MET过表达的NSCLC患者的首次人体试验。
抗体偶联药物（ADC）是一类令人兴奋的新型药物，已在乳腺癌中进行了广泛研究，最近已进入肺癌领域，并取得了良好的初步结果。Telisotuzumab vedotin、REGN5093-M114等新型ADC药物正在MET突变NSCLC患者中进行探索。

结论

MET突变作为晚期NSCLC的致癌驱动因子和耐药机制而受到特别关注。MET变异的多样性（通常由复杂的基因组事件引起）多年来给诊断检测法和靶向治疗的开发带来了重大挑战。然而，近年来MET靶向治疗（包括MET TKIs、双特异性抗体和ADC）的进展，以及患者选择的改进，极大地改变了MET治疗模式。

参考文献

Remon J, Hendriks LEL, Mountzios G, García-Campelo R, Saw SPL, Uprety D, Recondo G, Villacampa G, Reck M. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Apr;18（4）:419-435. doi: 10.1016/j.jtho.2022.10.015. Epub 2022 Oct 29. PMID: 36441095.

CN-124371
有效期至：2024-11-10
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责任编辑：Nydia
排版编辑：Cindy.W