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2023 SABCS：在计划乳房切除的女性中进行经皮恩多昔芬的随机 I 期术前窗口试验：评估皮肤安全性、乳房内药物分布和生物效应

2023年12月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由 UT Health San Antonio 梅斯癌症中心和 AACR 共同主办的年度活动--2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS)年会将于2023年12月5-9日在美国德克萨斯州圣安东尼奥举行。今年是该会议举办的第 46 个年头，吸引了来自世界各地的约 10,000 名临床医生和科学家，是乳腺癌研究领域规模最大、最负盛名的科学聚会。近日，会议官方正式公布了最新口头报告的摘要合集。其中小型口头报告中，美国芝加哥西北大学Oukseub Lee博士公布了在计划乳房切除术的女性中进行经皮恩多昔芬的随机 I 期术前窗口试验的结果。【肿瘤资讯】特此整理了摘要内容，与读者分享。

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摘要号：RF01-02
讲者：Oukseub Lee, PhD
中文标题：在计划乳房切除术的女性中进行经皮恩多昔芬的随机 I 期术前窗口试验：评估皮肤安全性、乳房内药物分布和生物效应
原标题：A randomized Phase I pre-operative window trial of transdermal endoxifen in women planning mastectomy: evaluation of dermal safety, intra-mammary drug distribution, and biologic effects

研究背景

乳腺癌的预防仅需要对乳房进行局部药物暴露，但口服预防药物涉及全身暴露，导致不良反应，限制了高危女性的接受度。通过乳房皮肤进行药物输送是一个有吸引力的选择，但需要证明皮肤安全性和药物在整个乳房的分布。我们将他莫昔芬的代谢物（E/Z）-恩多西芬配制在水醇/油酸凝胶中，用于经皮给药。在一项安慰剂对照、双盲、剂量递增（从每日10mg到20mg）的I期试验中测试了这种方法，并评估了皮肤安全性、乳腺内药物分布和乳腺导管原位癌（DCIS）或侵袭性癌症的生物学效应。

研究方法

计划进行乳房切除术以治疗 0-III 期乳腺癌或降低手术风险的女性 (N=32)被随机（2:1）分配到在双侧乳房皮肤上涂抹安慰剂凝胶或恩多西芬凝胶，持续3-5周。主要终点——皮肤安全性，使用修改后的 NCI 不良事件通用术语标准第 4 版进行评估。评估恩多西芬浓度和循环他莫昔芬生物标志物的调节，以证明系统效应最小化。使用液相色谱-串联质谱法测定恩多西芬在血浆和组织中的浓度。使用酶联免疫吸附测定法测量他莫昔芬反应的循环标志物，即胰岛素样生长因子1（IGF1）和性激素结合球蛋白（SHBG）。最后，我们通过测量肿瘤细胞增殖（Ki67标记指数）和与他莫昔芬反应相关的基因表达来探索肿瘤的抗癌效力，包括增殖相关（BIRC5、MKI67、MYBL2、CCNB1、AURKA）、细胞周期（UBE2C、PLK1、CEP55、CDK1、RRM2、TOP2A、PTTG1）、癌症相关间质的侵袭基因（FN1、SERPINH1、PLOD2、PDGFA、ITGAV）以及细胞外基质（COL11A1、SPP1、COMP、BGN）。使用Wilcoxon 符号秩检验评估参与者基线和治疗后的变化。使用 Wilcoxon 秩和检验和 Kruskal-Wallis 检验评估治疗组之间的差异。

研究结果

与安慰剂相比，两种剂量的恩多西芬凝胶均未引起皮肤或全身毒性，循环生物标志物（IGF1、SHBG）也没有变化。所有治疗患者的乳房在五个采样位置均含有恩多西芬；受试者的组织中位浓度为0.6 ng/g（IQR 0.4-1.6），显著高于血浆中位浓度（0.2 ng/mL，IQR 0.2-0.2，p < 0.001）。每个乳房位置的Z-E异构体的中位比值为1.5（IQR 0.96-2.54，p < 0.05）。我们观察到肿瘤 Ki67 LI（中值变化为 -1.7，IQR -5.8，3.6）和 MKI67 基因表达以及与增殖和细胞周期相关的基因总体上没有显著降低。然而，侵袭性标志基因（FN1、SERPINH1、PLOD2、PDGFA、ITGAV）的下调显著（p=0.03），并且有六名参与者表现出一致的MKI67和多个基因标志的降低，表明他们的肿瘤可能在治疗3至4周内对低剂量恩多西芬的暴露出现早期反应。

研究结论

对经皮（E/Z）恩多西芬10mg和20mg的水醇/油酸凝胶进行的评估表明，均在早期无皮肤毒性，并在大约一个月的治疗中具有良好的耐受性。我们的研究结果证明，与低剂量口服 SERM 相比，开发具有更好皮肤渗透性的（Z）-恩多西芬的经皮配方，进行乳腺癌预防的2期试验，可以使乳腺癌高危女性有更多的癌症预防选择。

参考文献

Oukseub Lee, Latifa Bazzi, Yanfei Xu, et al. A randomized Phase I pre-operative window trial of transdermal endoxifen in women planning mastectomy: evaluation of dermal safety, intra-mammary drug distribution, and biologic effects. 2023 SABCS Abstract RF01-02.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Annie