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【大V真言】肖志坚教授、杜新教授：超长效干扰素引入国内，闪耀PV治疗高效之光

2023年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

罕见病真性红细胞增多症（PV）是一种慢性克隆性骨髓增殖性肿瘤（MPN），易出现血栓事件，且随诊断时间延长，PV患者会出现高风险的疾病进展，如骨髓纤维化（MF），或转化成急性髓系白血病（AML），影响患者生存^[1-2]。目前国内治疗PV的药物均未有PV适应症，现有疗法选择有限，尤其针对治疗失败患者。

百斯瑞明（Ropeginterferon alfa-2b，通用名：罗培干扰素a-2b注射液）是全球首个超长效干扰素，也是美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗PV所有患者（低危、高危、一线、二线）的首选创新一类（new molecular）药物^[3]，其具有更长疗效、更高最大允许剂量、更小副作用，为PV治疗带来曙光。近日，该药在乐城瑞金海南医院完成国内首用喜讯传来，使国人PV患者受益再进一步！本文特别分享一例PV多种治疗方案无效，后转为超长效干扰素治疗的诊疗经历。该患者先后使用“聚乙二醇干扰素a-2b”、“芦可替尼+羟基脲(HU)”，均未达到临床治疗目标，后接受罗培干扰素a-2b治疗，实现疾病高效、稳定控制。

病例分享

杜新

医学博士、主任医师、博士研究生导师

深圳市第二人民医院（深圳大学第一附属医院）血液科主任及大内科主任
深圳市血液病研究所所长
广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
广东省医学会血液学分会副主任委员
深圳市医学会血液病专业委员会主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员
中华医学会血液学分会感染学组成员

病例简介

患者，女，39岁。起病时以“右侧头部头痛及头晕，外院头颅MRI诊断为右侧半卵圆急性脑梗死”入院。既往史：否认糖尿病、冠心病、高脂血症、高血压等病史，不吸烟，无高原地区旅居史。家族史和婚育史无特殊。入院后查血常规：白细胞数（WBC） 23.9×10⁹/L；血红蛋白（HGB）174 g/ L；红细胞压积（HCT） 60.2%；血小板（PLT）733×10⁹/L；血清促红细胞生成素 (EPO) 1.24 mIU/ml。骨髓细胞形态学：骨髓增生活跃，三系增生活跃，NAP增高，考虑MPN骨髓象。骨髓活检：全髓增生性骨髓象，巨核系增生较多，多形性，疏松成簇，异型性不明显。MF-1级，考虑PV改变。骨髓NGS检测： JAK2V617F点突变，突变频率高达86.2%。TET2 Q1654X点突变，突变频率1.4%；染色体：正常核型。明确诊为PV、血栓危险分组：高危组。MIPSS-PV预后积分系统：2分，中危组。MPN-SAF-TSS(MPN-10)：0 分。急性脑梗塞。

治疗经过

2021/12/29-2022/01/25，聚乙二醇干扰素a-2b，180μg，QW。

血常规：WBC、HCT、PLT未得到有效控制。

腹部B超：脾大，140*55mm。

自身免疫性疾病抗体检测多项抗体检查阳性。

图片1.png

因出现多项自身免疫性疾病抗体阳性，更换治疗方案。

2022/03/03-2023/6/29，羟基脲（HU）0.5mg，Bid联合盐酸芦可替尼15mg，Bid；

血常规：白细胞控制在10×10⁹/L左右，HCT可控制在标准范围，但PLT依然控制不佳。

腹部超声：脾脏大小110*38mm。

自身免疫性疾病抗体检测多项抗体检查阳性。

上述治疗方案均未达到临床预期疗效，为追求更佳的治疗效果，再次更换治疗方案。

2023/6/29-至今，罗培干扰素a-2b注射液 500μg，Q2W，共4次，500μg，Q3W ，共4次。

血常规：WBC、PLT迅速降至标准范围，HCT及HGB持续稳定控制。

自身免疫性疾病抗体阴性。

图片2.png

血管情况：双侧颈部动脉、脑动脉超声未见明显异常。

患者整个治疗周期外周血细胞变化图如下：从图中可观察到患者换用罗培干扰素a-2b后，血细胞迅速得到有效控制，从而达到血液学缓解。

患者外周血细胞随治疗变化图
（备注：标注点为罗培干扰素起始给药时间）

杜新主任：

本例患者以“头痛、头晕，脑梗塞”入院，后完善相关检查确诊为PV；血栓危险分组：高危组；MIPSS-PV预后积分系统：2分，中危组；MPN-10 : 0分。对PV患者进行血栓危险评估，生存预后分层、并分层治疗非常重要。该患者血栓危险分组为高危组，依据指南需积极进行降细胞治疗，患者先后接受“聚乙二醇干扰素a-2b”、“芦可替尼+羟基脲(HU)”治疗，但均未达到临床治疗目标。

基于既往罗培干扰素a-2b在PV患者进行的Ⅲ期临床研究（PROUD/CONTI-PV研究），5年随访数据展示了罗培干扰素a-2b良好的治疗效果和长期治疗的安全性，5年的完全血液缓解率高达72.6%，分子学反应率高达69.1%，且可显著降低PV患者的等位基因负荷，19.6%患者的JAK2等位基因负荷≤1%，整个治疗期间无疾病进展、血栓栓塞事件或疾病相关体征或症状恶化^[4]。NCCN指南推荐罗培干扰素a-2b为PV患者首选的治疗药物。

图片3.png PROUD/CONTI-PV随访5年，中位JAK2等位基因负荷随治疗时间变化图

该患者经历两种治疗方案后，均未达到预期治疗效果，后给予罗培干扰素a-2b治疗，惊喜的是，患者在接受罗培干扰素a-2b治疗3周后，达到了完全血液学缓解，WBC，PLT得到很好的控制，HCT持续控制在正常范围内，且未出现普通干扰素比较常见的不良反应，如类流感样症状，肝功能异常等。复查自身免疫性疾病抗体转阴，双侧颈部动脉、脑动脉超声未见明显异常，准备治疗半年行JAK基因定量分析。本例患者良好的治疗效果和耐受性，更加坚定了我们对罗培干扰素a-2b的用药信心。

专家点评

肖志坚

主任医师、教授、博士生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副所院长
中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心主任、血液病理诊断中心主任

中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长
主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的发病分子机制和临床诊治新策略
获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号
《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病•淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》、《Gene,Chromosomes and Cancer》等杂志编委

肖志坚教授：

PV是一种罕见的造血干细胞肿瘤，是BCR-ABL阴性的经典骨髓增殖性肿瘤的一个亚型，起病相对隐匿，进展缓慢，早期主要以血细胞过度增殖为主要特点，晚期可进展至骨髓纤维化，少部分人会转化成急性白血病。血栓栓塞是PV最常见的并发症，严重影响着患者生存质量。PV诊断是基于血常规，骨髓活检，血清促红细胞生成素水平，JAK2基因突变检测等综合判断。目前PV的常规治疗包括静脉放血，阿司匹林，普通短效和长效干扰素，JAK抑制剂等，但目前在国内干扰素和JAK抑制剂均为超适应症用药。

目前PV综合治疗目标是避免初发或复发的血栓形成、控制疾病相关症状、预防post-PV MF 和（或）急性白血病转化。随着对PV疾病分子机制的研究，也使PV治疗目标从此前的追求血液学缓解到现今的追求分子学缓解。罗培干扰素a-2b，新一代超长效干扰素，国外多项临床研究结果证实其在PV患者中卓越的疗效和良好的安全性，且可明显降低等位基因负荷，部分缓解可达到分子生物学缓解，已被美国NCCN等国际指南推荐为PV患者的一线治疗选择药物。目前已在欧洲，美国和日本均已获批用于真性红细胞增多症的患者。罗培干扰素a-2b在中国PV II期临床研究中，以剂量优化的给药方案，在HU耐药不耐受的PV患者人群中，展示了更佳的临床治疗效果^[5]，预计2024年在中国大陆获批上市，成为国内首个具有PV适应症的治疗药物，期待罗培干扰素a-2b为国内PV患者带来新希望。

参考文献

[1] ArberDA, OraziA, HasserjianR, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J]. Blood, 2016, 127(20): 2391-2405.
[2] SrourSA, DevesaSS, MortonLM, et al. Incidence and patient survival of myeloproliferative neoplasms and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms in the United States, 2001-12[J]. Br J Haematol, 2016, 174(3): 382-396.
[3] United States Food & Drug Administration. FDA news release: FDA approves treatment for rare blood disease. Available from: Y. Edahiro et al. 13 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-rare-blood-disease. Accessed 15 December 2021.
[4] Kiladjian JJ, Klade C, Georgiev P, et al. Long-term outcomes of polycythemia vera patients treated with ropeginterferon Alfa-2b. Leukemia. 2022;36(5):1408-1411.
[5] Jin J, Lei Zhang, Albert Qin, A new dosing regimen of ropeginterferon alfa-2b is highly effective and tolerable: findings from a phase 2 study in Chinese patients with polycythemia vera, Exp Hematol Oncol. 2023 Jun 21;12(1):55.

责任编辑：Annie
排版编辑：guangli