2023年12月1日-3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于新加坡举办。ESMO ASIA是亚太地区讨论肿瘤学领域重磅突破的领先平台，在本次会议上ROS1-TKI明星药物瑞普替尼首次报道亚洲人群数据。本期我们有幸邀请到 TRIDENT-1研究的中国研究者、同时也是本次数据报道的作者之一，来自北京大学肿瘤医院的方健教授详细解读本次内容。
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科主任、研究生导师
北京肿瘤防治研究会副会长
肺癌分委会主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会老年专业委员会执行委员
主持参与多项国际及国内多中心临床研究，已发表论著数十篇。2016年荣获华夏医学科技奖二等奖
专家访谈
1、请您谈谈ROS1+ NSCLC治疗困境？
方健教授：肺癌是中国最常见的癌症类型，也是癌症死亡的主要原因。2022年中国肺癌新发病例约871,000例，死亡病例约767,000例。非小细胞肺癌约占肺癌的85%，约70%的非小细胞肺癌在初步诊断时为局部晚期或转移。在中国，ROS1重排约占晚期非小细胞肺癌患者的2%-3%。
肺癌治疗领域探索不止，初治ROS1+ mNSCLC现有ROS1-TKI治疗疗效仍有待进一步提升。脑转移是ROS1+ mNSCLC初治及复发的主要问题之一，40%ROS1+ NSCLC初诊时已发生脑转，如何提高脑转移疗效是ROS1靶向药物的共同目标。
2、请您简单介绍下瑞普替尼全球和亚洲人群数据，以及您如何看待数据的临床意义。
方健教授：Repotrectinib（瑞普替尼）是针对ROS1+的新一代酪氨酸激酶抑制剂。TRIDENT-1是一项开放标签、单臂、1/2期试验，在TKI初治和TKI经治的NSCLC患者中评估了瑞普替尼的疗效与安全性（图1. TRIDENT-1研究设计）。客观缓解率（ORR）为试验的主要终点。ROS1+ NSCLC患者根据治疗史分为4个队列，包括：初治患者、既往接受过一种TKI治疗且未化疗患者、既往接受过一种TKI治疗且接受过一种含铂双药化疗患者、既往接受过两种TKI治疗且未化疗患者。
图1. TRIDENT-1研究设计
本次报道了初治患者和既往接受过一种TKI治疗且未接受过化疗患者两个队列的亚洲人群数据。在ROS1 TKI初治患者队列中，亚洲和中国患者的中位年龄分别为59岁和55岁（详见表1. ROS1+晚期NSCLCTKI 初治患者的人口统计学和基线特征）。
表1. ROS1+晚期NSCLC TKI 初治患者的人口统计学和基线特征
在RP2D治疗的ROS1 TKI初治队列中的亚洲患者(n=34)，cORR为88% (95% CI, 72-97)；12个月和18个月DOR分别为86% (95% CI, 73-99)和78% (95% CI, 62-94)；12和18个月的PFS分别为84% (95% CI, 72-97)和78% (95% CI, 63-92)。在ROS1 TKI初治队列中的中国亚组(n=11)中，cORR为91% (95% CI, 59-100)，临床获益率(CBR)为100% (95% CI, 72-100)；12个月DOR和PFS率分别为76% (95% CI, 47-100)和79% (95% CI, 52-100)。中国人群cORR比全球和亚洲人群略高，有可能与基线时中国有更高比例既往未接受任何系统治疗的患者有关。（见图2. ROS1+ NSCLC TKI初治亚洲人群中(A)肿瘤负荷的变化，(B) DOR和(C)PFS）
图2. ROS1+ NSCLC TKI初治亚洲人群中(A)肿瘤负荷的变化，(B) DOR和(C)PFS
在既往接受过1个ROS1-TKI且未接受化疗队列中的亚洲患者中，cORR为35% (95% CI, 16-57)， 12个月DOR为62% (95% CI, 29-96)， 12个月PFS为48% (95% CI, 25-71)。
瑞普替尼于2023 WCLC大会报道初治人群PFS近3年，亚洲人群疗效与全球人群一致，为ROS1+ NSCLC患者树立靶向治疗新标杆。
3、本次亚洲人群数据报道是否有脑转移相关的数据？
方健教授：在ROS1 TKI初治和1例既往ROS1 TKI且无化疗史的中国患者中，分别有1/1和1/2患者出现颅内部分缓解(PR)。在基线无脑转移的亚洲ROS1 TKI初治患者中(n=29)，没有患者发生新的脑转移。在基线无脑转移的，既往接受1例ROS1 TKI治疗且未接受化疗(n=9)亚洲患者中，1例患者(11%)发生新的脑转移。（见图3. ROS1+ NSCLC亚洲患者颅内肿瘤负荷的变化）
瑞普替尼在亚洲人群数据显示突出颅内疗效。在基线无脑转移的患者中，新发脑转移的出现是罕见，该现象提示瑞普替尼可能延迟或阻止脑转移病灶的发生及进展。
这些结果表明repotrectinib可能是TKI初治和TKI经治的ROS1+局部晚期或转移性NSCLC患者包括来自亚洲和中国的患者的潜在新治疗选择。
图3. ROS1+ NSCLC亚洲患者颅内肿瘤负荷的变化
4、瑞普替尼在亚洲人群的安全性如何？
方健教授：在所有接受治疗的亚洲患者中(n=195)，最常见的治疗不良事件(TEAE)是头晕，发生在63%的患者中(n=122)；大多数是低级别，与停药无关(见表2.所有接受治疗亚洲患者的安全性总结 )。
表2.所有接受治疗亚洲患者的安全性总结
Repotrectinib在两个亚组所有接受治疗的患者中的安全性是可控的。亚洲人群与全球一样，最常见低级别头晕，也没有头晕导致的治疗终止。且因TEAEs导致的停药率（7%）与全球一致。中国人群不良反应略有差异，最常见为贫血，其次是便秘，因TEAEs导致的治疗终止（7%）率与全球也是一致的。
瑞普替尼作为ROS1+脑转患者的新选择，这类患者预后较差，提醒临床大夫需要加强临床管理。管理好AE才能像管理慢病一样的管理ROS1+患者，从而助力ROS1+NSCLC患者的长期获益。
5、感谢您今天的精彩解读，对于瑞普替尼的未来发展请您谈谈您的想法。
方健教授：精准治疗始终建立在精准检测的基础之上，检测技术发展的需求来自于不断突飞猛进的靶向药物数据报道与临床用药需求。ROS1融合为NSCLC必检基因，在有着非常优秀疗效的药物前提下，临床大夫需要优化检测策略，更加准确筛选出ROS1融合患者以指导后续治疗。对于少见驱动基因的检测，推荐大panel的DNA二代测序作为首选，RNA测序作为补充。
瑞普替尼已获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。2023年6月，中国国家药品监督管理局已经受理了瑞普替尼的新药上市申请，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。2023年5月，瑞普替尼被国家药监局纳入优先审评。目前，瑞普替尼在中国已获得四项突破性治疗认定。我们也期待瑞普替尼早日获批，使得ROS1+ NSCLC患者早日获益！
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ZMCNNP20231203002 Expire Date 2024/12/03
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