2023年12月9日至12日，第65届美国血液学会（ASH）年会于美国加利福尼亚州圣地亚哥盛大召开。本次会议接收了多项中国研究者发起的最新研究成果，其中，由华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科李春蕊教授牵头开展的一项关键性2期研究探讨了接受伊基奥仑赛（Equecabtagene Autoleucel, CT103A）治疗后实现持续最小残留疾病（MRD）阴性的多发性骨髓瘤(MM)患者的结局和特征，为CAR-T细胞疗法提供了重要的循证医学证据。【肿瘤资讯】特邀李春蕊教授进行采访，分享该项研究开展的背景、研究结果及其临床意义与启示。
伊基奥仑赛初露锋芒，展现出可观的的疗效和安全性
李春蕊教授：截至目前，已上市的所有CAR-T细胞治疗产品均为非人源性，而伊基奥仑赛是全球第一款全人源CAR-T细胞疗法，也是首款国产自研（包括病毒载体到质粒）的CAR-T细胞产品。药品研发最终是为了解决临床痛点。因此，研究者们充分考虑了如何从产品设计上进一步攻克疾病复发、难治的问题，从而提高其疗效和安全性。
虽然多数CAR-T细胞治疗产品均由自体T细胞制备，但其嵌合抗原受体（CAR）均为非人源性。一般情况下，非人源性的CAR分子主要分为鼠源和羊驼源，但由于其免疫原性相对较高，疗效受限。所以，第一个研发设计的突破就是在全人源的方向研发合适的CAR分子。研究者在上千个抗体库中寻找成药性最佳的50个分子，而后在这50个分子中进行筛选，进一步设计CAR分子的结构。经过大量的基础实验，研究者最终确定伊基奥仑赛CT103A在MM细胞识别、结合、杀伤及监视方面表现优越。
伊基奥仑赛CT103A首先在华中科技大学同济医学院附属同济医院进行了I期研究，以验证其安全性和耐受性。该I 期研究包含了剂量爬坡和扩展试验，试验中CAR-T细胞输注剂量为1× 106/kg，3× 106/kg和6× 106/kg。研究共纳入18例3线及以上R/R MM患者，其中4例为既往CAR-T治疗失败。伊基奥仑赛CT103A在I期研究中显示出卓越的疗效和持久的应答，患者客观缓解率达100%。同时，72.2%的患者达到完全缓解（CR）及以上的疗效。在4例既往非人源CAR-T治疗失败的患者中，3例患者达到CR，1例达到非常好的部分缓解（VGPR）。更令人惊喜的是，CAR-T细胞在患者体内的中位存续时间达到307.5天，仅1例患者检测出抗药抗体阳性。该文章已经在血液顶刊杂志Blood杂志上发表。
基于I期研究的显著疗效和安全性，研究者随后在全国14家中心开展II期研究，即FUMANBA-1研究。该研究旨在进一步评价全人源BCMA CAR-T 伊基奥仑赛CT103A，在1× 106/kg的给药剂量下，对既往经过3线及以上治疗的R/R MM成人患者的安全性和有效性。研究最终对100余例患者进行了疗效和安全性分析。截止2022年12月31日，随访时间为18.07个月。因全人源BCMA CAR-T 伊基奥仑赛具有突出的疗效和安全性，NMPA已于今年6月30日批准其上市。
伊基奥仑赛或可助力R/R MM患者实现高质量的长期生存
李春蕊教授：在接受伊基奥仑赛注射液回输的105例患者中，69.5%（73/105）的患者合并mSMART3.0标准的高危细胞遗传学异常，13.3%（14/105）合并髓外浆细胞瘤，11.4 %（12/105）既往接受过非全人源BCMA CAR-T治疗。中位治疗线数为4线。
在疗效可评估的103例患者中，总体缓解率（ORR）为 96.1%（99/103）。其中91.3%（94/103）患者达到≥VGPR，而严格意义的CR（sCR）/CR率为77.7%（80/103）。中位达缓解时间为16 （11，179）天，12个月无进展生存（PFS）率为80.0%（95% CI: 70.33, 86.76）。94.2%（97/103）的患者达到MRD阴性，而所有达sCR/CR的患者也均达到MRD阴性。此外，80.8%（95%CI：69.59, 88.24）的患者维持MRD阴性超过12个月。
在91例既往无CAR-T治疗史的患者中，ORR达到98.9%（90/91），其中sCR/CR率达到了82.4%（75/91）。患者12个月PFS率为85.5%（95% CI: 75.75, 91.51）。伊基奥仑赛注射液对既往接受过CAR-T治疗的MM患者亦展现了良好的疗效。在12例既往接受过CAR-T治疗的MM患者中，9例获得缓解，5例获得sCR。
在105例受试者中，93.3%（98/105）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），其中绝大多数CRS为1～2级。发生3级及以上CRS的患者只有1例。此外，仅1.9%（2/105）患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中出现1级和2级ICANS的患者各1例，未出现≥3级ICANS。所有出现CRS和ICANS的患者均得到了缓解。从数据上看，该研究中CRS和ICANS的发生率显著低于国外两款CAR-T细胞治疗产品相关研究报道的发生率。
中位随访时间为18个月，患者外周血的CAR拷贝数中位达峰时间为回输后12天，中位峰值水平为88001.13拷贝数/μgDNA。
以上研究结果进一步证实伊基奥仑赛CT103A作为全人源CAR-T细胞疗法，可通过其较为独特的设计以及较低的免疫原性和长久的体内存续，最终实现长期免疫监视。
伊基奥仑赛的机制优势造就了其良好的安全性和耐受性
叶逸山教授：造血干细胞移植要向个体化方向发展。 如何提高AML患者的整体生存呢？ 第一，结合新兴治疗方案，例如细胞免疫治疗和小分子靶向药物。目前我们中心开展的针对于AML的CAR-T细胞免疫治疗，有望给部分复发难治的患者带来福音。将Car-T细胞结合到造血干细胞移植中是非常有前景的尝试。此外还有层出不穷的新药，例如FLT3抑制剂，索拉菲尼、吉瑞替尼，BCL2抑制剂维奈克拉。传统去甲基化药物例如阿扎胞苷、地西他滨。这些药物都可以结合到造血干细胞移植中，有望降低高危AML在异基因造血干细胞移植后的复发。第二，在考虑高效的同时也要考虑低毒。随着移植技术的不断发展，越来越多的老年患者可接受异基因造血干细胞移，要充分考虑患者整体身体状况，家庭支持情况，疾病状态，从而制定最合适的移植方案以及结合到移植方案内的一些新兴疗法。最终的目标是为了让患者可以通过一个高效低毒的个性化移植，达到最终长期优质无病生存的目的。
持续MRD阴性与MM患者的良好预后息息相关
李春蕊教授：既往多项研究数据显示，持续MRD阴性是影响MM患者长期预后的重要因素。FUMANBA-1研究者对患者不同MRD阴性持续状态数据进行了总结分析。在89例无CAR-T治疗史的患者中，有88例达到MRD阴性，其中58例患者MRD阴性持续时间≥6个月， 32例患者MRD阴性持续时间≥12个月。MRD阴性持续≥6个月和≥12个月患者的PFS显著长于MRD阴性持续时间<6个月的患者。尤其是MRD阴性持续时间≥12个月的患者，其PFS曲线甚至出现高平台现象。
另外，MRD阴性持续时间与患者的某些基线特征具有显著相关性。比如，与MRD阴性持续<6个月的患者（90%）相比，MRD阴性持续≥6个月（70.7%）和≥12个月（65.6%）患者的基线高肿瘤负担疾病的发生率较低。
持续MRD阴性患者的自诊断以来中位时间有缩短的趋势（MRD阴性持续≥6个月和≥12个月的患者分别为38.6个月和40.2个月，而MRD阴性持续<6个月的患者为43.5个月）。
以上摘要数据是基于研究13.8个月随访结果，研究者将在本次ASH大会进一步更新18.07个月随访结果的数据。随着数据的进一步成熟，将进一步揭示影响MRD阴性持续的因素。同时，研究者还分析了长期存续是否与MRD阴性持续具有相关性，以及哪些患者尤其需要更久的细胞存续。
MRD对MM患者的治疗和管理至关重要
李春蕊教授：MM是一种异质性特别强的疾病，其细胞克隆不断演变，包括对免疫耐受的诱导。而免疫耐受和免疫逃逸也促进了MM发展，包括基因组改变。治疗压力可以诱发耐药克隆和进一步细胞克隆演变，最终会导致患者之间的高异质性，即便同一患者也伴有多种克隆和骨髓微环境的异质性。
MM的治疗目标是在这种复杂的免疫耐受微环境下，不仅可以靶向消灭所有不同亚克隆MM细胞并维持MRD阴性，还可以恢复免疫微环境平衡。既往研究发现持续MRD阴性患者大多都伴有免疫微环境的恢复。在MRD阴性持续超过1年的患者中，其4年PFS率可达94%。而35%患者可以获得8~10年的PFS。因此，为实现MM治愈，必须提高MRD持续阴性率。
目前而言，MM治疗有两大临床痛点：一是非CAR-T治疗的传统治疗。在接受传统治疗的患者中，仅13%能达到持续MRD阴性1年，而这一比例在复发耐药的患者中更低。现阶段，实现持续MRD阴性这一目标对于R/R MM患者来说，似乎是遥不可及的。目前该类患者的治疗目标只能尽可能延长生存。
另一痛点是目前MM患者达到MRD持续阴性是建立在持续用药的前提下，无法停药。同时，持续治疗压力还有可能诱发耐药性克隆，致使患者进一步向更高危的阶段发展。目前也有研究在探索MRD指导下减药或停药。
整体而言，当前谈MM治愈为时尚早，但通过CAR-T治有可能实现MM功能性治愈。CAR-T细胞疗法不仅可以克服复杂的免疫耐受微环境，靶向消灭MM细胞，并且只需要一次输注。部分MM患者有可能通过治疗实现长期MRD阴性，回归到正常生活与工作中。
在未来MM研究中，持续动态MRD监测必不可少，并且MRD监测精度（目前普遍共识是在10-5）越高越好。此外，未来研究还应继续探索与MRD阴性维持相关的影响因素，并对不同MRD转阳风险患者进行分层个体化管理，甚至形成预测模型，从而助力实现早期发现、早期干预，最终提高MM患者的总体预后。
专家介绍
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科党总支部书记 医疗副主任
专业方向：恶性血液病的免疫治疗
中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员；
中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会 主任委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会 常务委员
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员
CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟 青年委员
湖北省医学生物免疫学会血液分会 副主委
主持四项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括 Blood 等在内的 SCI 论文 20 多篇
Jeffrey S. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, et al. Safety
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper173427.html
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