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张巧花教授：18个月额外随访结果为泽布替尼 vs BR更有效提升初治CLL/SLL疗效增添力证

2023年12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第20届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iwCLL）于2023年10月6日~9日在美国波士顿召开。本研讨会主要报道了关于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在病理生物学和治疗等方面的最新进展。慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。既往SEQUOIA研究已经证实，与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）相比，泽布替尼治疗可显著改善患者的无进展生存（PFS）期。其安全性也与之前报告的相关研究结果一致。来自美国丹娜-法伯癌症研究所的Jennifer R. Brown教授在大会期间展示了SEQUOIA研究的扩展随访结果。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心的张巧花教授针对该研究结果进行点评，详情如下。

研究详情

研究背景

化疗免疫疗法是CLL/SLL传统的标准治疗方案。相比于传统治疗，BTK抑制剂（BTKi）为患者带来更多的PFS和总生存（OS）获益，改变了CLL/SLL的治疗格局。作为新一代BTKi，泽布替尼可以通过优化分子结构降低非靶点结合，从而减少相关副作用。泽布替尼已在美国、欧洲和中国3~5获批用于治疗CLL/SLL。SEQUOIA研究（NCT03336333）结果显示，中位随访26.2个月时，初治无del（17p）的CLL/SLL患者接受泽布替尼治疗可以获得更长的PFS（HR 0.42；95% CI，0.28~0.63; 双侧P<0.0001）。而初治伴del（17p）的患者接受泽布替尼单药治疗后的结果类似。经独立数据监测委员会评估，SEQUOIA研究在中期分析时达到了其主要终点。本次报道了SEQUOIA研究经过约18个月额外随访后的有效性和安全性结果（数据截止日期：2022年10月31日）。

研究方法

既往未经治疗的、符合iwCLL治疗标准的以及年龄≥65 岁或≥18 岁且不适合采用氟达拉滨联合环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）方案进行治疗的CLL/SLL 患者将被纳入研究。同时，患者还需对抗凝剂和CYP3A 抑制剂治疗耐受。研究者按照患者是否伴有del（17p）对其进行分组（队列1：无del（17p），队列2：伴有del（17p））。队列1的患者将通过随机分配进入A组（泽布替尼，160mg bid）或B组（苯达莫司汀[90 mg/m² ，D1和D2)+利妥昔单抗[375 mg/m2 C1，500 mg/m² C2-C6]）。队列2的患者则直接进入C组（泽布替尼，160mg bid）。研究结果主要包括研究者评估的PFS、队列1和队列2的OS，从随机分配至死亡或下一疗程出现进展期间患者的PFS，以及安全性结果。

图片1.png 图1

研究结果

患者情况

截至2022年10月31日，共有479例无del（17p）的患者被随机分配至A组（n=241）或B组（n=238）。此外，还有111例伴del（17p）的患者进入C组接受泽布替尼单药治疗。在所有患者中，有180例（74.7%）无 del（17p）的患者和78例（70.3%）伴del（17p）患者仍在接受泽布替尼治疗。队列1的中位随访时间为43.7个月（范围为0～60.0个月），队列2的中位随访时间为47.9个月（范围为5.0～56.9个月）。B组共有188例患者（79.0%）完成了BR方案的治疗，86例（36.1%）完成/未完成6个治疗周期的患者出现了疾病进展。此外，有41例患者（17.2%）在集中确认出现疾病进展后转为接受泽布替尼治疗。在接受泽布替尼治疗时，伴和未伴del（17p）突变的患者的停药率分别为29.7%和24.9%。研究中各个治疗组的基线人口统计学特征和疾病特征相似（表1）。

表1.患者基线人口统计学特征和疾病特征

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疗效结果

队列1的A组患者中位PFS（mPFS）未达到，而B组患者的mPFS为42.2个月（见图2A）。两组患者预计的PFS率为82.4%和50.0%。相较于接受BR治疗，伴IGHV突变的患者（双侧检验 P值=.00033）或未突变的患者（双侧检验P值<.0001）在接受泽布替尼治疗后的PFS延长更为显著。此外，队列1患者接受泽布替尼治疗和接受BR治疗后的完全缓解（CR)/血液学不完全恢复的完全缓解（CRi）率分别为17.4%和21.8%（见图2B）。两组患者的中位OS均未达到，预估的42个月OS率分别为89.4%和88.3%（见图 3C）。队列2患者的中位PFS和OS均未达到，42个月的预估PFS和OS率分别为79.4%和89.5%（见图3D），CR/CRi率预估值为14.5%。

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图2 队列1患者PFS以及队列1伴IGHV突变和未突变患者PFS

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图3 .队列1 （无 del(17p)）和队列2（伴del(17p)）患者PFS和 OS

安全性结果

队列1和队列2患者在治疗期间常见的特定不良事件（AEIs）为感染和出血（表2）。在接受泽布替尼治疗的伴/无del（17p）患者中，出现≥3级感染的比例为27%和23.8%，≥3级出血比例为5.4%和5.8%。

表2.队列1和队列2患者在治疗期间和治疗后出现的AEIs（任何级别和≥3级）图片5.png

在本研究中，各组关于高血压的暴露调整发病率（EAIRs）相似，且低于既往报告的水平（表3）。

表3.特定AEIs的EAIRs 图片6.png

总结

SEQUOIA研究的扩展随访结果显示,在初治无del（17p）的CLL/SLL患者中,泽布替尼的疗效结果与之前研究报告的结果保持一致。同时，研究中无/伴del（17p）CLL/SLL患者的PFS相似，所有治疗组的OS率均较高。扩展随访中，相较于BR治疗，伴IGHV突变的CLL/SLL患者接受泽布替尼治疗后的PFS获益更为显著，并且还维持了中期分析时观察到的PFS优势。

在此次扩展随访期间，泽布替尼表现出良好的耐受性，与已知的BTKi特性一致；泽布替尼治疗的患者发生房颤的风险保持在较低水平。

大咖点评

张巧花

二级教授、主任医师、硕士生导师

山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。

张巧花教授：CLL/SLL的主要特点是患者的外周血中存在单克隆B细胞群。研究者通过探索发现，B细胞受体活化是CLL发病机制中关键的一环。因此，靶向抑制BTK或可有效治疗CLL。泽布替尼是一种新一代小分子BTKi。它不仅对BTK靶点有着高度特异性，还能最大限度地减少脱靶效应。

该研究作为SEQUOIA研究的扩展随访研究，进一步探索了泽布替尼对比BR治疗CLL/SLL的有效性与安全性。研究结果显示，无/伴del（17p）的CLL/SLL患者的中位随访时间分别为43.7个月和47.9个月。无del（17p）的CLL/SLL患者接受泽布替尼治疗的mPFS未达到，而接受BR治疗的mPFS为42.2个月。患者接受泽布替尼治疗后预计的42个月PFS率（82.4%）要高于接受BR治疗的（50%）。同时，相较于接受BR治疗，伴IGHV突变和未突变患者接受泽布替尼治疗后的PFS获益更大。伴有del（17p）的患者接受泽布替尼治疗后的中位PFS和OS均未达到。其42个月的PFS和OS预估率分别为79.4%和89.5%，而CR/CRi率预估值为14.5%。在接受泽布替尼治疗后，伴/无del（17p）的患者出现的≥3级感染和出血的比例相似。

总体来说，在初治无del（17p）的CLL/SLL患者中，泽布替尼治疗的疗效与既往研究结果保持一致。无/伴del（17p）的CLL/SLL患者的PFS相似，所有治疗组的OS率均较高。而无del（17p）、IGHV突变和未突变的CLL/SLL患者在经过泽布替尼治疗后PFS改善更为显著。伴有del（17p）的患者在接受泽布替尼治疗后也得到了较大的生存获益。基于该研究结果可得出，在伴/无del（17p）的CLL/SLL患者中，泽布替尼可作为一种安全有效的治疗选择。

参考文献

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4. Brukinsa (zanubrutinib). Summary of product characteristics. BeiGene Ireland Ltd; 2021.
5. BeiGene Receives New Approvals for BRUKINSA® (zanubrutinib) in China; 2023.
Available at: https://ir.beigene.com/news/beigene-receives-new-approvals-for-brukinsazanubrutinib-in-china/7e5cd979-7835-4263-8dde-f426c721fb3e/. Accessed May 22, 2023.
6. Tam CS, et al. Lancet Oncol. 2022;23(8):1031-1043

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli