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EGFR突变肺癌脑转移治疗新突破——广东省人民医院肺癌研究所团队领衔研究荣登《Eclinicalmedicine》

2023年11月23日

整理：肿瘤资讯

来源：CTONG 肺指一二

2023年9月21日，吴一龙教授团队在国际知名医学期刊《Lancet》子刊《Eclinicalmedicine》上发表了大型伞式研究（CTONG1702）的第8个臂组的结果，即AZD3759治疗EGFR突变伴脑/脑膜转移晚期一线非小细胞肺癌患者（NSCLC）的研究。该研究不仅为未经治疗的携带EGFR突变的肺癌中枢神经系统转移患者提供了一种有前景的治疗选择，还提出了AZD3759序贯奥希替尼治疗的新模式。此外，该研究还创新性地探索了在药物获批上市前进行剂量优化的试验设计，为靶向治疗剂量探索性研究打开先河。

在治疗肺癌的诸多挑战中，中枢神经系统转移的问题尤为突出。首先，携带EGFR突变的NSCLC常伴有中枢神经系统（CNS）转移。然而，传统的针对EGFR突变的靶向药物在跨越血脑屏障方面存在一定的限制，导致对脑转移治疗效果有限。这一挑战催生了对新型治疗策略的迫切需求。

其次，此前的新药临床试验多集中在药物的最大耐受剂量。然而，最大耐受剂量并不总是最优效果，并且较大的剂量可能导致副作用增加。既往的解决方法是先用最大耐受剂量争取药物上市，再开展上市后研究评估较低剂量的临床疗效和安全性。然而，严重毒性可能导致药物减量、甚至永久停药，使大量患者早早失去继续从药物中获益的机会。

针对以上两个问题，吴一龙教授团队在前瞻性CTONG1702研究中开展一项子研究来全面评估AZD3759药物的疗效和低剂量治疗组的潜力。AZD3759是一种新型的EGFR-TKI，具有显著的CNS穿透能力。研究结果显示，在未经治疗的EGFR突变NSCLC患者中，AZD3759表现出了良好的疗效和可接受的安全性，ORR为70%，PFS和OS分别是12.9个月和33.7个月，最常见的不良反应包括皮疹、腹泻、AST和ALT升高等。特别值得注意的是，200 mg剂量组相比于300 mg剂量组，更为高效低毒：表现在更高的客观反应率（ORR, 80% vs. 60%），更长的无进展生存时间（PFS, 15.8 vs. 10.7个月），以及更低的不良反应发生率（60% vs. 87%）。这些发现突破了传统的研究模式，为低剂量治疗提供了有力的科学依据。

此外，研究还发现，EGFR T790M突变是AZD3759最主要的耐药机制，占到了59%。在病情进展时出现EGFR T790M突变的患者，均接受了奥希替尼作为二线治疗，这一治疗策略与患者总生存期的显著延长相关（34.1 vs. 25.3个月)。

综上所述，该研究不仅为携带EGFR突变型肺癌中枢神经系统转移患者开辟了一条新的治疗道路，其创新的研究设计还对未来的治疗策略和临床实践产生了深远的影响。通过提供科学依据来支持低剂量治疗，这项研究使患者能更早、更持久地受益于这一有前景的新疗法。此外，研究结果对未来的个体化治疗方案制定提供了重要参考，促进了精准医学在肺癌治疗中的应用。

本研究通讯作者为广东省人民医院吴一龙教授、周清教授，第一作者为暨南大学附属第一医院刘思阳博士后、华中科技大学附属协和医院董晓荣教授、广东省人民医院王震教授。本研究得益于CTONG各位专家教授的支持，感谢各位研究者和研究团队的通力合作。

文章转载自：CTONG 肺知一二