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活性RAS在研抑制剂展现临床前景

2023年11月17日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官网的NEWSROOM , 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

不同于已获批的kras g12c抑制剂，该疗法的机制针对kras g12c之外的多种ras基因突变

2023年10月11日~15日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点与癌症治疗国际会议上公布的一项I期临床试验结果显示，RMC-6236是一种抑制多类活性状态RAS变体的在研口服药物，各类型的癌症患者均可耐受，且具有治疗活性。

NEXT Oncology-Virginia公司CEO兼临床负责人、弗吉尼亚癌症专家研究所（Virginia Cancer Specialists Research Institute）联合负责人、约翰斯·霍普金斯大学临床助理教授Alexander Spira博士（MD、PhD）表示：“大约30%的癌症发生了KRAS突变，在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和结直肠癌（colorectal cancer，CRC）等癌症中，最常见的突变类型是第12位的甘氨酸（G12）被替换为另一个氨基酸。”

Spira博士介绍称：“KRAS蛋白在非活性和活性状态之间循环，而致癌KRAS突变可促使KRAS进入活性状态。”他进一步表示，野生型RAS信号的增强也可能是肿瘤的驱动因素。

KRAS G12C选择性抑制剂sotorasib（商品名：Lumakras）和adagrasib（商品名Krazati）已获批用于治疗特定类型的NSCLC，二者均通过结合KRAS G12C的非活性形式并阻止其活化而发挥作用。但是，上述药物仅对KRAS G12C变体有效，并且与各种机制导致的耐药性有关。

Spira博士及其同事评估了一种有别于上述类型的KRAS抑制剂——RMC-6236，这是一种RASMULTI抑制剂，针对可发生多种突变的RAS蛋白的活性形式，阻止这些蛋白发挥促肿瘤作用。

Spira博士解释称：“临床前研究表明，选择KRAS的活性形式为靶点有助于减轻与现有抑制剂相关的一些重要耐药机制，因而可能发挥更深入、更持久的肿瘤消退效果。”

有别于sotorasib和adagrasib，RMC-6236靶向在G12位置发生任意突变的KRAS蛋白，而不仅限于G12C。Spira博士指出，该机制可能有助于RMC-6236对更广泛的癌症种类发挥效果。

Spira博士表示：“目前还没有用于非G12C型KRAS突变癌症患者的直接抑制剂获批上市，这意味着包括NSCLC、PDAC和CRC在内的多种癌症类型都存在尚未满足的重大医疗需求，”他补充称，RMC-6236还可靶向野生型KRAS和在其他位置（如位于13位（G13）的甘氨酸和位于61位（Q61）的谷氨酰胺）发生突变的KRAS。

为了评估RMC-6236的剂量、安全性和临床活性，包括Spira博士及其同事在内的临床研究人员正在开展一项I期临床试验，受试者包括既往接受治疗、携带KRAS G12突变（目前不包括G12C突变）的晚期实体瘤患者。

截至2023年9月11日的数据摘要显示，共有131名患者参与该试验并接受了RMC-6236治疗。大多数患者患有胰腺癌或NSCLC；其余患者则患有结直肠癌或其他实体瘤。Spira博士指出，约50%患者的肿瘤携带KRAS G12D突变；其他患者涉及的突变包括KRAS G12V、G12R、G12A和G12S，这一情况与人类癌症中RAS突变的流行病学一致。

RMC-6236的剂量依赖性药代动力学与每日一次的给药方式相适应，并达到了诱导肿瘤消退的预期暴露量。不同肿瘤类型患者的血液样本显示，循环肿瘤DNA中多种KRAS突变等位基因发生明显减少，表明该药具有抗肿瘤活性。在临床有效剂量水平下，多种肿瘤类型和KRAS突变情况都表现出了影像学部分缓解（根据 RECIST 1.1）。

会上还介绍了三例治疗后患者出现部分缓解的病例研究，分别是：KRAS G12V突变的卵巢癌、KRAS G12D突变的NSCLC，以及KRAS G12D突变的PDAC。

截至提取数据时的中位治疗时间为2.27个月（范围：0.2-14个月）。最常见的治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）为1/2级皮疹或胃肠道相关毒性反应（如恶心、呕吐或腹泻）。最常见的3级TRAE为皮疹。一例患者发生了4级事件，该患者接受治疗期间浸润性肿瘤缩小，但在该部位发生了大肠穿孔。Spira博士指出，试验中观察到的大多数不良事件都可通过标准的支持性治疗得到控制。

Spira博士表示：“该研究的结果令人振奋，它证明了我们可以通过一种耐受性良好并具有抗肿瘤活性的口服治疗方法，靶向多种肿瘤类型和KRAS基因型中存在的KRAS突变体活性形式。RMC-6236有希望成为首款靶向携带G12C以外多种突变的活性KRAS蛋白的抑制剂。”

这项研究的局限性在于，作为一项I期剂量探索试验，其目的主要是评估安全性和确定进一步评估的最佳剂量。还需要进行更多的临床试验，以评估药物的疗效和安全性，并将其与当前的治疗标准进行比较。

该研究由RMC-6236研发公司Revolution Medicines赞助。

Spira博士在NEXT Oncology-Virginia公司担任领导职务，并持有礼来公司股份。Spira博士获得了以下公司的酬金：CytomX Therapeutics、AstraZeneca/MedImmune、Merck、Takeda、Amgen、Janssen Oncology、Novartis、Bristol-Myers Squibb、Bayer。Spira博士在以下公司担任咨询或顾问职务：Incyte、Amgen、Novartis、Mirati Therapeutics、Jazz Pharmaceuticals、Takeda、Janssen Research & Development、Mersana、Gritstone Bio、Daiichi Sankyo/AstraZeneca、Regeneron、Eli Lilly、Black Diamond Therapeutics、Sanofi、Array BioPharma、AstraZeneca/MedImmune、Merck、Bristol-Myers Squibb、Blueprint Medicines。Spira博士的研究得到了以下公司的资助：LAM Therapeutics、Regeneron、Roche、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Astellas Pharma、MedImmune、Novartis、Incyte、Abbvie、Ignyta、Takeda、Macrogenics、CytomX Therapeutics、Astex Pharmaceuticals、Loxo、Arch Therapeutics、Gritstone Bio、Plexxicon、Amgen、Daiichi Sankyo、ADC Therapeutics、Janssen Oncology、Mirati Therapeutics、Rubius、Synthekine、Mersana、Blueprint Medicines、Alkermes、Revolution Medicines、Medikine、Black Diamond Therapeutics、BluPrint Oncology、Nalo Therapeutics、Scorpion Therapeutics、ArriVent Biopharma。

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责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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