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余向洋博士：“石以砥焉，化钝为利”——全球首个PD-L1抑制剂新辅助治疗可手术切除NSCLC研究结果发表，填补空白！

2023年12月05日

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本期解读文献：可切除NSCLC的围手术期度伐利尤单抗治疗

本期解读嘉宾：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院-余向洋博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

AEGEAN研究是全球首项针对PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）进行可手术切除NSCLC患者新辅助免疫治疗模式探索的III期，随机对照，双盲，国际多中心临床研究。其首要探索性研究终点的设定，与同类型的Keynote-671，NeoTorch，RATIONALE-315研究基本一致，旨在评估“新辅助免疫+手术+辅助免疫”全程治疗模式的疗效及安全性。随着该项研究结果在<The New England Journal of Medicine>上的发表，将进一步夯实上述围手术期免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）模式的循证医学证据。但是，我们也需要注意到：由于不同临床研究所选用的免疫药物，新辅助治疗周期，辅助治疗模式，入组患者特征等方面的差异，亦为临床医生开展该类模式的真实世界诊疗带来了诸多困惑。
首先，兼顾围手术期安全性和疗效的新辅助治疗周期悬而未决。AEGEAN研究采用术前四周期含铂类化疗+度伐利尤单抗或安慰剂治疗，虽然与Keynote-671研究新辅助治疗周期设计一致；但是两项研究的四周期新辅助治疗完成度方面有数据上的差异（新辅助免疫组：86.9% vs.74.5%；新辅助化疗组：88.5% vs.74.4%）。尽管如此，两项研究的pCR率（新辅助免疫组：17.2% vs.18.1%；新辅助化疗组：4.3% vs.4.0%）和MPR率（新辅助免疫组：33.3% vs.30.2%；新辅助化疗组：12.3% vs.11.0%）在单纯的横向比较上却较为一致，且与其他新辅助免疫治疗三周期临床研究（NeoTorch，Checkmate-816）的pCR率和MPR率在数值上亦较为一致。综上对比结果，我认为对于新辅助免疫治疗带来的病理缓解状态主要受免疫相关因素的影响，如肿瘤微环境中的浸润性免疫细胞（T细胞、巨噬细胞）、免疫正性细胞激活等；在PD-1/PD-L1抑制剂静脉输注的初始周期，肿瘤微环境内如可获得较好的免疫应答，免疫治疗疗效可产生“长拖尾”效应；该效应或许并不随着周期数的增加而带来病理缓解上“质”的差异。因此，对于新辅助免疫治疗周期的个体化选择，需基于潜在扩大切除、全肺切除、开胸手术、术后辅助治疗耐受性等因素的考量和评估，来综合决定。浙江大学附属第二医院邱福铭教授团队开展了一项新辅助免疫治疗两周期对比三周期治疗可手术切除NSCLC的单中心、小样本、随机对照、II期临床研究，其结果同样显示：增加新辅助免疫治疗周期数，虽然具有较好的耐受性且可以在数值上提高MPR率，但是不具有统计学上的差异。该团队正在进一步开展随机对照的III期临床研究（NCT05429463），以期回答：新辅助免疫治疗三周期对比四周期治疗可手术切除NSCLC的疗效和安全性差异。
其次，合并EGFR或ALK融合突变的NSCLC患者能否从新辅助免疫治疗中获益？AEGEAN研究与其他同类型研究的受试者招募设计一致，将已知合并EGFR或ALK融合突变的可手术切除NSCLC患者排除在外。但是AEGEAN研究在修改研究设计前，入组了51例合并EGFR敏感突变的患者；针对该类人群的亚组分析结果显示：与新辅助化疗+安慰剂组相比，新辅助化疗+度伐利尤单抗组未观察到EFS和pCR获益。该结果与以往晚期NSCLC一线免疫联合化疗临床研究结果，以及中山大学肿瘤防治中心赵泽锐教授牵头开展的合并驱动基因突变可手术切除NSCLC患者新辅助免疫治疗的国内多中心、回顾性队列研究结果一致。值得注意的是，Keynote-671研究是现今已报道的唯一未排除合并已知EGFR或ALK融合突变患者的III期临床研究，共33例合并EGFR敏感突变患者纳入，其亚组分析结果显示：新辅助化疗+帕博利珠单抗治疗亦能够为该类人群带来EFS获益。综上所述，我们现今对于合并驱动基因突变可手术切除NSCLC患者新辅助免疫治疗的循证医学证据较少，且亚组分析结果的证据等级较低，尚不足指导针对该类人群的临床实践。而且，现今国内外的潜在共识，是针对该类人群积极开展围手术期靶向药物治疗模式的探索。
另外，相较于PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂在可手术切除NSCLC围手术期中运用，是否具有更佳的安全性？基于晚期NSCLC，不可手术切除III期NSCLC，以及SCLC的荟萃分析结果显示，相比较PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂无论联合化疗或单一使用的毒副反应均更轻。有研究证实：晚期NSCLC患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发生率是接受PD-L1抑制剂的2～3倍。那么，如将AEGEAN研究（PD-L1抑制剂，新辅助治疗四周期）和Keynote-671（PD-1抑制剂，新辅助治疗四周期）研究进行横向比较，两项研究在任何3/4级不良反应（42.3% vs.40.9%）和治疗相关的3/4级不良反应（32.3% vs.33.5%）具有相似数值上的发生率；然而，PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）作为新辅助治疗药物，却伴随更高数值上严重不良事件的发生率（37.5% vs.10.8%），以及治疗相关的死亡发生率（1.8% vs.0%）。因此，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在可手术切除NSCLC围手术期中使用，孰优孰劣，尚未可知！
最后，通过新辅助免疫治疗已达到pCR的患者，是否还需要术后的辅助治疗？Keynote-671研究的亚组分析中，我们可以看到，相较于术后辅助安慰剂治疗组，术后辅助帕博利珠单抗能够为pCR患者带来EFS获益趋势（HR: 0.33, 95% CI, 0.09-1.22）。该亚组分析结果与Checkmate-77T研究亚组分析结果较为一致（HR: 0.22, 95% CI, 0.04-1.08）。然而，我们需要注意的是：虽然Keynote-671研究和Checkmate-77T研究中的亚组分析针对的都是新辅助治疗后达pCR人群，但是与新辅助化疗+安慰剂组患者相比，新辅助化疗+免疫治疗组患者存在着新辅助免疫治疗和术后辅助免疫治疗两项混杂因素；即EFS获益是由新辅助免疫治疗的“长拖尾“效应带来，还是有由辅助免疫治疗的持续获益带来，我们无从得知。最为重要的是，除原位腺癌和微小浸润性腺癌之外，其他分期肺癌的临床诊疗均应视其为全身性疾病，即存在着潜在血液循环和淋巴循环系统的转移风险。因此，胸腔内原发病灶和区域淋巴结的pCR，并不能够完全代表全身血液循环、淋巴循环系统的完全缓解，我们需要借助更加精准的液体活检技术（如MRD、ctDNA、CTCs、microRNA等）来判断预后，评估治疗后体内的肿瘤残留状态，制定个体化的术后巩固治疗方案。
综上所述，关于可手术切除NSCLC新辅助免疫治疗的高质量前瞻性，随机对照，临床研究结果蜂拥而至，为我们夯实了新辅助免疫治疗的循证医学证据，亦为早期肺癌患者长期生存带来了希望。但是，我们也需要注意到，不同临床研究所选用的免疫药物，新辅助治疗周期，辅助治疗模式，入组患者特征，血液学监测指标等诸多方面的细微差异，也为个体化的临床诊疗带来了困惑。现阶段，我认为我们应严格遵循相应临床研究设计来开展临床实践。

余向洋

医学博士、主治医师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科
清华大学医学部/北京协和医学院肿瘤学博士
亚洲胸心血管外科学会（ASCVTS）Member
中国抗癌协会（CACA） Member
腾讯AI Lab 医学顾问
中央电视台《手术两百年》纪录片医学顾问
中国研究型医院学会/互联网医院分会青年委员
中国抗癌协会——肺癌/食管癌专委会 Member
广东省生物医学工程学会胸心血管外科分会委员
广东省肿瘤康复学会委员

主要从事食管癌、肺癌的综合诊疗及临床转化研究;
已发表相关研究SCI论文45篇，其中第一或共同第一作者15篇，累计影响因子300+，总被引次数150+，包括Cancer Communications, Translational Lung Cancer Research等杂志
相关研究成果多次在重要国际学术会议上进行发言/壁报交流，如美国胸科医师学会（AATS）、欧洲胸外科医生协会（ESTS）、亚洲胸心血管外科学会年会（ASCVTS）、埃及微创胸部外科论坛、中国临床肿瘤学会（CSCO）、香港国际免疫学（IOHK）年会等;
参与编写人民卫生出版社（3部）、中南大学出版社（1部）、天津科技翻译出版社（1部）、中国医药科技出版社（1部）教学书目;
Cancer Research Journal杂志编委、Journal of Immunology Research杂志特邀主题编委。

Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer

可切除NSCLC的围手术期度伐利尤单抗治疗

来源：N Engl J Med

背景

新辅助或辅助免疫治疗可改善可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的结局。围手术期治疗方案可能结合两者的益处，以改善远期结局。

方法

将可切除NSCLC（根据AJCC癌症分期手册第8版，分期为II~IIIb期[N2淋巴结分期]）患者随机分组，分别在术前接受铂类化疗+每3周1次度伐利尤单抗或安慰剂静脉给药，共4个周期，之后每4周1次度伐利尤单抗或安慰剂静脉辅助给药，共12个周期。随机化根据疾病分期（II期或III期）和程序性死亡配体1 （PD-L1）表达（≥1%或<1%）进行分层。主要终点包括无事件生存期（DFS，定义为至最早发生导致无法手术或无法完成手术的疾病进展、疾病复发[通过独立集中审核以盲法评估]或全因死亡的时间）和病理学完全缓解（pCR，集中评估）。

结果

共计802例患者被随机分配接受度伐利尤单抗（400例患者）或安慰剂（402例患者）治疗。度伐利尤单抗组的EFS显著超过安慰剂组。疾病进展、复发或死亡的分层HR为0.68（95% CI，0.53 ~ 0.88；P = 0.004）。在12个月界标分析时，我们观察到度伐利尤单抗组73.4%的患者（95% CI, 67.9 ~ 78.1）和安慰剂组64.5%的患者（95% CI, 58.8 ~ 69.6）EFS率。度伐利尤单抗组的pCR率显著高于安慰剂组（最终分析时为17.2% vs. 4.3%；95% CI, 8.7 ~ 17.6；402例患者数据期中分析时的P<0.001）。无论分期和PD-L1表达情况如何，均观察到EFS和pCR获益。度伐利尤单抗组42.4%的患者和安慰剂组43.2%的患者发生了最大3级或4级不良事件。有EGFR或ALK改变的62例患者的数据被排除出改良意向治疗人群的疗效分析。

结论

在可切除的NSCLC患者中，与单独新辅助化疗相比，围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗与显著较高的EFS和pCR相关，并且安全性与各药物一致。

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