2023年的ESMO大会可以用“绚丽”来形容，许多重要的研究在会上公布了结果。其中有些研究的主要终点并未达到，依然入选了Mini Oral、Oral，甚至是最重磅的LBA，“不以成败论英雄”，这些“失败”的研究对临床实践的指导价值不可小觑。本文对本届大会上未达主要终点的重要研究做一盘点。
全部主要终点未达到
SAPPHIRE：sitravatinib +纳武利尤单抗 vs 多西他赛，用于经治晚期非小细胞肺癌患者 [1]
免疫检查点抑制剂的临床应用大大延长了非小细胞肺癌患者的生存期，但大多数患者最终还是会发生耐药。sitravatinib是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可以逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，从而有望使肿瘤对免疫抑制剂重新致敏。SAPPHIRE是一项随机Ⅲ期研究，纳入晚期非鳞非小细胞肺癌患者（排除了EGFR、ROS1或ALK突变），最初曾从免疫检查点抑制剂（与含铂化疗联合或之后使用）治疗中获益，后来发生疾病进展。研究的主要终点是总生存（OS）。结果显示，sitravatinib +纳武利尤单抗组（577例）对比多西他赛（293例），OS未得到显著改善（中位时间12个月 vs 10.6个月，HR=0.86，P=0.144）。
NIPU：纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合UV1疫苗二线治疗恶性胸膜间皮瘤患者[2]
免疫检查点抑制剂改善了恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者的生存，但这类患者的预后仍然很差，UV1端粒酶肽疫苗已在几种恶性肿瘤中显示出强大的免疫应答诱导和有前景的临床活性。NIPU是一项开放标签的随机Ⅱ期研究，在一线铂类化疗后进展的MPM患者中比较纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合UV1（A组）与仅用纳武利尤单抗+伊匹木单抗（B组）。共入组118例患者。主要终点是无进展生存（PFS）。结果显示，武利尤单抗+伊匹木单抗基础上加用UV1并未改善PFS：A组和B组的中位PFS分别为4.2个月和4.7个月（HR=1.01）。但支持性分析发现：次要终点A组的客观缓解率（ORR）增加（31% vs 16%，比值比=2.4），OS也有延长（15.4个月 vs 11.1个月，HR=0.73），这些数据还是有临床意义的，但需要在更大规模的临床试验中进行证实。
MANTRA：MDM2抑制剂milademetan vs 曲贝替定治疗去分化脂肪肉瘤患者[3]
晚期去分化脂肪肉瘤（DDLPS）以MDM2基因扩增为特征，治疗选择非常有限，亟需新的治疗方法。milademetan是MDM2-p53相互作用的选择性强效小分子抑制剂，可重新激活p53，诱导TP53野生型恶性细胞凋亡。MANTRA是一项全球多中心随机Ⅲ期研究，在经治不可切除/转移性DDLPS患者中比较milademetan与曲贝替定。主要终点是盲法独立评审中心（BICR）评估的PFS。结果显示，PFS终点未达到：milademetan组（n=86）的中位PFS虽然在数值上高于曲贝替定组（n=89），但未达统计学意义（3.6个月 vs 2.2个月，HR=0.89，P=0.53）。
RINDBeRG：雷莫西尤单抗+伊立替康 vs 伊立替康，用于雷莫西尤单抗治疗后进展的晚期胃癌患者的≥3线治疗[4]
雷莫西尤单抗是一种靶向VEGFR-2的单克隆抗体，已被证明可改善晚期胃癌患者的生存。据报道，各种癌症类型的患者，在应用VEGF抑制剂疾病进展后继续使用仍有生存获益。RINDBeRG是一项开放标签的随机Ⅲ期研究，在既往接受过含雷莫西尤单抗化疗的不可切除胃癌患者中比较雷莫西尤单抗+伊立替康和伊立替康方案。主要终点是OS。共入组402例患者。结果显示，雷莫西尤单抗+伊立替康未较伊立替康单药改善OS：中位OS分别为9.4个月和8.5个月（校正的HR=0.909，P=0.369）。这是在晚期胃癌中评估持续抗血管生成治疗的Ⅲ期研究的首次报告，尽管PFS（3.8个月 vs 2.8个月，P=0.001）和客观缓解率（ORR；22.1% vs 15.0%）有改善，但主要终点未达到。
KEYNOTE-641：帕博利珠单抗+恩扎卢胺治疗转移性去势抵抗前列腺癌患者[5]
KEYNOTE-641是一项随机双盲Ⅲ期研究，在既往有/无阿比特龙治疗的化疗初治的去势抵抗前列腺癌患者中评价了帕博利珠单抗+恩扎卢胺 vs 安慰剂+恩扎卢胺的疗效。双主要终点是OS和盲法独立评审中心（BICR）按PCWG-改良RECIST1.1评估的影像学无进展生存期（rPFS）。研究共纳入1244例患者，帕博利珠单抗+恩扎卢胺组和安慰剂+恩扎卢胺组分别为621例和623例。结果显示，双主要终点rPFS（帕博利珠单抗+恩扎卢胺组 vs 安慰剂+恩扎卢胺组的中位时间为10.4个月 vs 9.0个月，HR=0.98，P=0.41）和OS（中位时间为24.7个月 vs 27.3个月）均未达到。且帕博利珠单抗+恩扎卢胺组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率更高。
KEYNOTE-991：帕博利珠单抗+恩扎卢胺+雄激素剥夺疗法治疗转移性激素敏感型前列腺癌患者[6]
KEYNOTE-991是一项随机双盲Ⅲ期临床试验，评估了帕博利珠单抗或安慰剂联合恩扎卢胺+雄激素剥夺（ADT）疗法治疗既往未接受过二代激素药物的激素敏感型前列腺癌。双主要终点是BICR按PCWG-改良RECIST1.1评估的rPFS和OS。帕博利珠单抗+恩扎卢胺组和安慰剂+恩扎卢胺组分别纳入626例和625例患者。结果显示，主要终点rPFS（中位时间均未达到，HR=1.20，P=0.95）和OS均未达到（中位时间均未达到，HR=1.16）。而且帕博利珠单抗+恩扎卢胺组的严重AE和TRAE发生率更高。该研究已因无效而被终止。
THOR：erdafitinib vs 帕博利珠单抗，用于选择性FGFR基因变异的经治晚期/转移性尿路上皮癌患者[7]
erdafitinib（erda）是一种泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，已被FDA批准用于含铂化疗后进展的、伴易感FGFR2或FGFR3基因变异的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者。THOR是一项开放标签的随机Ⅲ期研究，其中的队列2评估了erda对比帕博利珠单抗用于未经PD（L）1治疗的、伴有FGFR2/3变异的、不可切除的晚期/转移性尿路上皮癌患者。主要终点是OS。Erda组入组175例患者，帕博利珠单抗组176例。结果显示，两组间的OS无统计学差异（中位时间10.9个月 vs 11.1个月，HR=1.18，P=0.18）。
部分主要终点未达到
KEYNOTE-585：帕博利珠单抗+化疗 vs 化疗作为局部晚期胃/胃食管结合部癌的新辅助和辅助治疗[8]
KEYNOTE-585是一项Ⅲ期研究，评价了新辅助/辅助帕博利珠单抗或安慰剂+化疗，随后辅助帕博利珠单抗 vs 安慰剂治疗局部晚期可切除胃/胃食管结合部癌。一个单独的队列评价了帕博利珠单抗+ FLOT。本次大会报告的是预先规定的第三次中期分析（IA 3）的结果。研究的主要终点是BICR评估的病理缓解（pCR）率、研究者评估的无病生存（EFS）、OS（主要队列），以及安全性（FLOT队列）。此次分析是EFS的最终分析，OS的中期分析。804例分配至主要队列（帕博利珠单抗和安慰剂组各402例），1007例分配至主要+FLOT队列（帕博利珠单抗组502例，安慰剂组505例）。结果显示，主要队列的pCR终点达到（12.9% vs 2.0%，P＜0.00001），但EFS终点未达到——帕博利珠单抗组的EFS较安慰剂组在数值上更长但未达统计学显著性（中位时间44.4个月 vs 25.3个月，HR=0.81，P=0.0198）。OS尚有待最终的分析结果。
[1] Borghaei H, Johnson ML, Garon EB, et al. SAPPHIRE: Phase III study of sitravatinib plus nivolumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO, LBA63.
[2] Helland A, Haakensen VD, Ojlert AK, et al. First survival data from the NIPU trial: A randomised, openlabel, phase II study evaluating nivolumab and ipilimumab combined with UV1 vaccination as second-line treatment in patients with malignant mesothelioma. 2023 ESMO, LBA99.
[3] Jones RL, Sanfilippo R, Schuetze SM, et al. Efficacy and safety findings from MANTRA: A global, randomized, multicenter, phase III study of the MDM2 inhibitor milademetan vs trabectedin in patients with dedifferentiated liposarcomas. 2023 ESMO, LBA89.
[4] Kadowaki S, Sakai D, Kawabata R, et al. The primary results of an intergroup phase III randomized controlled trial comparing ramucirumab plus irinotecan with irinotecan in the third or later line treatment beyond progression after ramucirumab for advanced gastric cancer (RINDBeRG trial). 2023 ESMO, LBA76.
[5] Graff JN, Burotto M, Fong PC, et al. Pembrolizumab (pembro) plus enzalutamide (enza) for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Randomized double-blind phase III KEYNOTE-641 study. 2023 ESMO, 1771MO.
[6] Gratzke CJ, Ozguroglu M, Peer A, et al. Pembrolizumab (pembro) plus enzalutamide (enza) and androgen deprivation therapy (ADT) for patients (pts) with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): Randomized double-blind phase III KEYNOTE-991 study. 2023 ESMO, 1772MO.
[7] Siefker-Radtke AO, Matsubara N, Park SH, et al. Phase III THOR study: Results of erdafitinib (erda) vs pembrolizumab (pembro) in pretreated patients (pts) with advanced or metastatic urothelial cancer (muc) with select fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt). 2023 ESMO, 2359O.
[8] Shitara K, R ha SY, Wyrwicz LS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: The phase III KEYNOTE-585 study. 2023 ESMO, LBA74.
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