首页 > 文章详情

祝鸿程博士：首个究评估基因组、肿瘤微环境特点和PACIFIC方案疗效相关性的大型研究提示，CD73 或许是NSCLC 新治疗方案的有效靶点

2023年11月03日

↑关注专栏，更新不错过

35Club—《文献下午茶》，与您相约在轻松的下午茶时光中，解锁医学经典，启迪科研思路。
本期解读文献：非小细胞肺癌的肿瘤微环境揭示了放化疗后应用PD-L1抑制剂的耐药机制：一项多中心前瞻性生物标志物研究（WJOG 11518 L/SUBMARINE）

本期解读嘉宾：复旦大学附属肿瘤医院-祝鸿程博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

根治性同步放化疗后使用程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂度伐利尤单抗进行 PACIFIC 巩固治疗方案已成为不可切除的 III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗方法。然而，大约一半的的患者在接受治疗一年内出现疾病进展，而治疗耐药机制尚不清楚。因此来自日本研究者进行了一项全国性的前瞻性生物标志物研究，以探索耐药机制。本研究共有 135 名接受 PACIFIC 方案的不可切除的 III 期 NSCLC 患者被纳入研究，通过免疫组织化学、转录组分析、对治疗前肿瘤组织的基因组测序以及循环免疫细胞的流式细胞术分析来全面分析肿瘤微环境。根据这些生物标志物比较无进展生存期 (PFS)。本研究结果揭示了肿瘤中预先存在的有效适应性免疫对于治疗益处的重要性，并且与基因组特征无关。研究还发现了肿瘤细胞的 CD73 表达是对 PACIFIC 方案产生耐药性的关键分子。免疫组织化学数据表明，低 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 密度和高CD73+ 肿瘤细胞与度伐利尤单抗不良结局独立相关。此外，配对肿瘤样本的全外显子组测序表明，由于新抗原的可塑性，癌细胞最终逃脱了免疫压力。本研究强调了功能性适应性免疫在 III 期 NSCLC 中的重要性，揭示了CD73 是一个针对NSCLC 新治疗方法有前景的治疗靶点。
本研究是第一个评估基因组和肿瘤微环境特点和NSCLC PACIFIC方案疗效相关性的大型研究。本研究的基因组结果与生存之间未发现相关性，然而低 CD8+ TIL 密度和高CD73+表达的肿瘤细胞表达导致了对 PACIFIC 方案的原发性抵抗。研究进一步确认了PBMC和肿瘤免疫原性的动态变化对治疗疗效的影响。

祝鸿程

博士，主治医师

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心
主要从事胸部肿瘤放射治疗临床和转化研究
欧洲肿瘤内科学会(ESMO) 青年委员会委员
美国放射肿瘤学会(ASTRO) 国际教育委员会委员
美国临床肿瘤学会(ASCO) 期刊编辑导师
国际肺癌研究协会(IASLC)高级放射技术委员会委员
Translational Oncology杂志编委会成员
2019年入选ESMO 亚洲领袖培养计划(LGP Asia)
2022年入选中国临床肿瘤学会(CSCO) “35under35”优秀青年肿瘤医生
2022年获得瑞士苏黎世大学/欧洲肿瘤学院(ESO)高级肺癌研究文凭(CASLU)
2023年入选CMB全球健康领导力培养海外实践项目
在Int J Radiat Oncol Bio Phy，Radiother Oncol, Cancer Lett, Int J Cancer等期刊发表研究论文数十余篇
主持国家自然科学基金、上海市科委、白求恩基金会等课题
获得国家发明专利授权两项

Tumor Microenvironment Landscape of NSCLC Reveals Resistance Mechanisms for Programmed Death-Ligand 1 Blockade After Chemoradiotherapy: A Multicenter Prospective Biomarker Study (WJOG11518L:SUBMARINE)

非小细胞肺癌的肿瘤微环境揭示了放化疗后应用PD-L1抑制剂的耐药机制：一项多中心前瞻性生物标志物研究（WJOG 11518 L/SUBMARINE）

来源：Journal of Thoracic Oncology

研究方法

共纳入135例接受PACIFIC方案的不可切除III期NSCLC患者，通过免疫组化、转录组分析和预处理肿瘤组织的基因组测序以及循环免疫细胞的流式细胞术分析对肿瘤微环境进行全面分析。基于这些生物标志物比较无进展生存期（PFS）。

研究结果

无论基因组特征如何，肿瘤中预先存在的有效适应性免疫对疗效的重要性均被揭示。研究者还发现，癌细胞表达CD73是对PACIFIC方案产生耐药性的一种机制。以关键临床因素作为协变量的免疫组化数据多变量分析表明，CD8+TILs密度低和CD73+癌细胞高与度伐利尤单抗的不良预后独立相关。此外，配对肿瘤样本的全外显子组测序表明，由于新抗原的可塑性，癌细胞最终逃脱了免疫压力。

经典肿瘤免疫微环境（TME）

无论cutoff值如何，低PD-L1肿瘤比例评分（TPS）都与较短的PFS有中度相关性（图A）。低TMB与较短的PFS也有中度相关性（图B）。CD8+TIL密度低与早期疾病进展密切相关（图C）。PD-L1 TPS与CD8+TIL密度相关，这可能是由于CD8+TIL分泌的IFN促进了癌细胞上PD-L1的表达。这些数据表明，初始免疫原性低，尤其是 CD8+TIL数量不足，会导致对PD-1/PD-L1阻断疗法的原发性耐药，即使是在有效的免疫原性治疗（如dCCRT）之后给药也是如此。

图片1.png

免疫原性细胞死亡（ICD）相关的生物标志物

癌细胞中较高水平的CD73表达与较短的PFS中度相关（图D）。在CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度高的患者中，癌细胞的CD73表达与疾病进展的相关性更明显（图E），而在CD8+TIL低密度的患者中未观察到这种相关性。一项额外的多变量分析证实，低CD8+ TIL密度和癌细胞高CD73表达与III期NSCLC PACIFIC治疗期间的早期疾病进展独立且强烈相关[低CD8+ TIL密度的HR，4.05（95% CI，1.17-14.04）；癌细胞高CD73表达的HR，4.79（95%CI，1.12-20.58）]（图F）。相比之下，调整这些因素后，EGFR/ALK癌基因与早期疾病进展无明显相关性[HR，0.93（95%CI，0.19-4.55）]。实际上，图F中进行的多变量分析包括组织学作为协变量（非鳞状vs鳞状），并显示组织学与PFS无明显相关性，95% CI较宽（HR为0.45，95% CI为0.11-1.85）。

总体而言，本研究结果表明，尽管dCCRT后通过抑制PD-1/PD-L1控制肿瘤需要预处理免疫原性，尤其是CD8+TIL预先存在，但癌细胞实际上通过CD73相关机制抵抗免疫攻击。