医路曼话，百家畅谈。2023年10月17日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第三十六期如约举行。
“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。
本期10月17日17:00的精品云课堂名家齐聚，特邀北京大学肿瘤医院邸立军教授担任特邀顾问，宁夏医科大学总院肿瘤医院刘新兰教授、中国科学院大学附属肿瘤医院邵喜英教授与朝阳市中心医院崔秀洁教授担任指导嘉宾。
课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”栏目开设的主旨，诚邀各位专家教授针对相关议题各抒己见，开展深入对话。
畅叙医情——病例分享
在“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院徐岭植博士分享了一例经多线治疗的HR+晚期乳腺癌病例。专家们围绕该例患者的后续治疗方案进行了探讨。
病例资料
基本情况：
患者，女，49岁，未绝经，既往史家族史无特殊。
现病史：
2021-4-20因“右乳无痛性肿物近1月”就诊。2021-4-13院外超声示：右乳多发实性肿物，大者大小23×18×23mm（BI-RADS 4C类），右侧腋窝多发肿大淋巴结，大者大小29×20mm。
入院查体示：右乳内上象限可触及一质硬肿物，大小约3×2cm，形态不规则，边界不清，活动度欠佳，不伴压痛。右腋下可触及质硬淋巴结，大小约2×2cm，活动度欠佳。
血液常规及生化项目无异常。
本院乳腺及淋巴结超声如下图1所示，右乳多发实性肿物（BI-RADS 4C类），右腋下多发肿大淋巴结，右颈部（4区）肿大淋巴结。
图1. 患者乳腺及淋巴结超声
CT检查如下图2所示，右侧乳腺可见肿物影，最大径大小约20×18mm，右侧腋窝可见多发增大淋巴结影，大者横径约11mm。颅脑、肺脏及肝脏未见明显异常。
图2. 患者CT影像
乳腺MRI如下图3所示，右乳内上象限见不规则结节影，大小26×24×18mm，边缘见分叶及毛刺，增强扫描时间信号强度曲线呈速升平台型，周围可见多发类似强化小结节。右乳下象限见小结节影，大小8×6×6mm，增强扫描明显强化，其旁可见增粗血管。右侧腋窝见多发增大淋巴结，大小15×13mm，增强扫描环形强化。左乳及左侧腋窝无异常。
图3. 患者MRI
行超声引导下穿刺活检，右乳内上象限肿物病理示腺癌，符合非特殊型浸润性癌2级，部分为微乳头状癌。免疫组化：肿瘤细胞ER（65%+），PR（35%+），HER2（1+），Ki67（65%+），P53（98%+），AR（90%+），EGFR（++），CK5/6（-），BRCA1（+++），TOPII（I级）。
右腋下淋巴结穿刺见腺癌转移，符合乳腺癌转移。免疫组化：肿瘤细胞ER（95%+），PR（7%+），HER2（1+），Ki-67（60%+）。
右颈部淋巴结穿刺见腺癌转移，考虑乳腺癌转移。
图4. 穿刺病理
骨ECT示颅骨、脊椎骨、右后第7/11肋、右侧髂骨及右侧髋臼多发点、片状放射性浓聚，考虑恶性病变骨骼受累。完善骨CT示胸3、10、12椎体、腰1椎体、右侧第3、11前肋可见局限性稍高密度影。
图5. 骨ECT及骨CT
为进一步明确病情，行CT引导下胸10椎体病灶穿刺活检，细胞学诊断示找到少数成骨细胞、破骨细胞，偶见成团可疑癌细胞，提示可疑转移腺癌。病理学诊断示腺癌，符合乳腺癌来源，免疫组化：GATA-3（+），Mamgb（-），ER（＞90%中等强度+），PR（70%中等强度+），HER2（1+），Ki-67（10%+）。
图6. 胸10椎体病灶穿刺细胞学及病理
初步诊断：
右乳腺癌，IV期，cmT2N3M1，右腋下、右颈部淋巴结转移癌，骨转移癌。
疾病特征：
绝经前女性，Luminal B型（HR+HER2低表达），右乳多灶，区域淋巴结受累（右腋下，右颈部），成骨性转移。
一线治疗：
OFS+依西美坦+阿贝西利+唑来膦酸（药物去势→手术去势）
疗效监测：乳腺病灶进展，新发病灶
疗效评价：PD，PFS1：8个月（自2021-4至2021-12）
图7. 乳腺及淋巴结超声
图8. 乳腺MRI
行超声引导下乳腺病灶穿刺活检，右乳10点钟肿物病理示腺癌，符合非特殊型浸润性乳腺癌2级，部分为微乳头状癌，累积横纹肌组织，可见脉管内癌栓，未见神经侵犯。右乳5点钟肿物病理示腺癌，符合非特殊型浸润性乳腺癌2级，部分为微乳头状癌，可见脉管内癌栓，未见神经侵犯。
图9. 乳腺病灶穿刺活检病理
二线治疗：
氟维司群+西达本胺+唑来膦酸
疗效评价：PD（右乳病灶进展），PFS2 约4个月（2021-12至2022-4）
图10. 乳腺MRI
三线治疗：
多西他赛+卡培他滨+唑来膦酸
疗效评价：PD（右乳病灶进展），PFS3 约4个月（2022-4至2022-7）
四线治疗：
维迪西妥单抗+唑来膦酸
疗效评价：PD（右乳病灶进展），PFS4 约4个月（2022-7至2022-9）
五线治疗：
表柔比星+环磷酰胺+唑来膦酸
疗效评价：PD（右乳病灶进展），PFS5 约4个月（2022-10至2023-1）
期间ECT评估如下：
图11. 2021-4至2023-1 期间ECT
2023-2行右乳腺癌姑息性切除术，术后病理示乳房下可见一肿物A，大小8×8×5cm，灰白，质硬，侵及皮肤，未侵及基地；距肿物A 1.5cm可见一肿物B，大小5×1.5×2cm，灰白，质硬，累及肌肉组织。右侧腋窝脂肪内找到淋巴结12枚，其中见癌转移8/12，5枚伴治疗后反应。
基因检测：gBRCAmut阴性，PIK3CA热点突变阴性。
2023-4行右胸壁+右锁骨上下区域放疗，后续来曲唑内分泌治疗。
2023-6 复查CT示左腋下孤立肿大淋巴结，较前新发，无其他新发远处转移病变。
图12. 2023-1对比2023-6 乳腺CT
2023-6行左腋下淋巴结穿刺活检，病理如下：
图13. 左腋下淋巴结穿刺活检病理
2023-7至2023-8继续来曲唑内分泌治疗观察，期间随访结果如下，观察到对侧腋窝淋巴结持续进展：
图14. 2023-6对比2023-8 乳腺CT
图15. 2023-6对比2023-8 乳腺MRI
此外，患侧术区胸壁，新发实性强化结节，触诊可及。
图16. 2023-6 对比 2023-8 乳腺MRI
2023-9 行患侧术区胸壁肿物穿刺细胞学检查，提示腺癌转移。
图17. 患侧术区胸壁肿物穿刺细胞学检查
问题讨论：
1. 该患者初诊为右乳腺癌，IV期，cmT2N3M1，成骨性骨转移癌，ER阳性HER2低表达，治疗策略是否等同于其他远处转移类型？
2. 患者历经五线治疗，乳腺病灶多次进展，全身仍为成骨转移，后续应该如何选择治疗策略？应该何时介入局部治疗？
3. 患者姑息性手术及放疗后，接受芳香化酶抑制剂内分泌治疗过程中出现对侧淋巴结，应如何调整后续治疗策略？
4. 患者于2023-8胸壁新发实性结节，经细胞学检查提示腺癌转移，后续应该如何治疗？
集思广医—众专家各抒己见
在讨论环节中，刘新兰教授、邵喜英教授及崔秀洁教授各自分享了对该病例的见解。
刘新兰教授：乳腺癌患者多见骨转移，发生率可达60%~70%，但以溶骨性破坏为主，其次为混合性破坏，单纯成骨性骨转移较为少见。本病例诊断过程中进行了胸椎病灶穿刺活检，并以此明确了骨转移类型，此举值得肯定。该病例为多发骨转移，首诊应按照晚期乳腺癌治疗，并不适宜手术治疗。对于IV期患者，局部治疗的时机选择是临床中的常见问题，当患者生活质量受到影响时或仅发生较为稳定的骨或软组织转移时可以考虑手术。本病例患者仅发生局部进展，切除肿瘤可降低肿瘤负荷，改善生存，因此选择进行手术，最佳介入时机或在三线治疗后。手术后来曲唑维持期间出现对侧淋巴结转移，此前患者已接受多种系统治疗方案，考虑到内分泌治疗或化疗药物可能都难以取得理想疗效，是否可增加靶向治疗逆转内分泌耐药？或尝试可针对HER2低表达的T-DXd。患者胸壁新发结节后，对于这类患者可尝试化疗联合抗血管生成药物。
刘新兰教授
邵喜英教授：成骨性骨转移在乳腺癌中较为少见，结合该病例具体情况，考虑诊断明确，应按照转移性乳腺癌治疗。该患者为HR+患者，应在内分泌治疗基础上增加骨改良药物治疗。患者为Luminal型，在内分泌治疗失败后，后续系统治疗可能仅可选择ADC，考虑该患者进展仅限局部，可求助于放疗科、外科介入局部治疗。患者术后来曲唑维持期间出现新发对侧淋巴结转移，此前化疗、内分泌治疗均未取得理想疗效，后续治疗可选择内分泌治疗以保障患者更好的生活质量，考虑患者此时肿瘤负荷并不大，可能考虑基于CDK4/6抑制剂或其他靶向治疗的联合内分泌治疗，尽量在保障患者生活质量的前提下延长生存。抗血管生成药物既往多用于三阴性患者，但也有一部分HR+患者对抗血管治疗敏感，可以考虑在新发胸壁结节后增加抗血管生成药物。
邵喜英教授
崔秀洁教授：成骨性骨转移确实较为少见，该病例特点为HR+，HER2低表达，IV期，应采取针对晚期患者的治疗模式，进行标准内分泌治疗并结合双膦酸类药物以延缓、减少骨相关事件的发生、发展，骨改良药物的应用具有必要。患者历经五线治疗失败，且期间患者PFS较短，进展仅限于乳腺局部，此时对于该患者应考虑局部治疗如手术，由于肿瘤负荷较大可能不适宜放疗或介入，或许应在更前线治疗时便尝试局部治疗。患者术后接受内分泌治疗期间新发左侧腋窝淋巴结，观察到ER高表达，考虑到此前治疗方案疗效不佳，可在充分评估后考虑化疗。患者六线治疗后未能找到疗效更好的模式，七线治疗可考虑增加TKI类抗血管生成药物联合口服化疗药物。
崔秀洁教授
名医点睛——邸立军教授一锤定音
邸立军教授：该病例为少见的成骨性骨转移，对于该患者应按照晚期患者进行治疗，考虑HR+HER2-，应采取靶向联合内分泌治疗作为首选，骨改良药物的使用可参考成骨性转移发生率较高的前列腺癌，考虑唑来膦酸对于成骨性骨转移前列腺癌患者可带来获益，以及成骨性骨转移也需溶骨性破坏诱发，对于该类患者使用双膦酸盐在抑制溶骨性破坏的同时，也会降低成骨活性，可从治疗中获益，可以考虑拉长用药间隔。
对于IV期患者，通常在全身治疗有效、局部病灶稳定，可做R0切除时可选择手术治疗，或采取姑息性切除提高患者生活质量。本病例患者存在腋窝、颈部淋巴结转移，无法做到彻底清扫，手术可能并非合适选择，应继续尝试系统治疗，但可尝试局部放疗。
患者姑息性手术后，来曲唑维持治疗期间复发对侧淋巴结，但是分析本次复发并不重，治疗无需过于积极，方案则仍考虑全身治疗为主。患者虽对内分泌治疗并不敏感，但可以考虑跨线使用CDK4/6抑制剂或其他靶向药物，不过整体更倾向于使用口服化疗药物，如长春瑞滨，后续保持密切随访再做观察。
抗血管生成药物在临床研究中更多聚焦于三阴性患者，但在其他分型的后线治疗中也有过尝试，对于该患者的后线治疗，由于出现胸壁转移，也是可以尝试抗血管生成药物的时机，可以选择贝伐珠单抗、安罗替尼等药物。
邸立军教授
小结：本次云课堂以一例晚期HR+伴成骨转移患者的多线治疗为引，从晚期患者治疗选择、外科治疗介入时机及内分泌治疗的联合方案等全方面讨论了该患者的疗效评价和后续治疗方案，讨论过程可谓畅所欲言。相信本次课程也让大家对晚期HR+乳腺癌的规范化诊治有了更深入的了解。“半月曼谈”更多精品课程将继续呈现，精彩不断，欢迎持续关注！
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